肢端肥大症内科治疗进展

    |     2013年7月10日   |   医学动态   |     0 条评论   |    1209

病例介绍

患者,男,30岁,因“面容改变,手足增大8年”于2009年就诊。

患者2001年逐渐出现容貌改变,伴多汗,鞋码增大,夜间睡眠打鼾和性功能下降,5年内体重缓慢增加40 kg,未诊治。2009年出现左眼视力下降,无头痛、视野缺损、恶心、呕吐及意识障碍。

查体:血压 130/80 mmHg,肢端肥大症面容,皮肤潮湿、粗糙、增厚,舌体肥大伴有齿痕,粗测视野正常,甲状腺未及肿大,心肺腹无异常,四肢手指足趾粗大,双下肢无水肿,双足可见足垫。

辅助检查:血、尿常规、肝肾功能正常;血磷1.51 mmol/L(0.81~1.45);总胆固醇 5.34 mmol/L(2.85~5.7),甘油三酯4.41 mmol/L(0.45~1.7);随机生长激素(GH)5.7 ng/ml(<2),胰岛素样生长因子-1(IGF-1)619 ng/ml (123~372);泌乳素(PRL)75 ng/ml(2.1~11.7);葡萄糖GH抑制试验GH谷值4.9 ng/ml;促卵泡激素(FSH)1.3 mIU/ml,黄体生成素(LH)2.00 mIU/ml,睾酮(T)115.1 ng/dl(358~1217);甲状腺功能、血皮质醇及促肾上腺皮质激素(ACTH)均正常。鞍区磁共振示垂体侵袭性大腺瘤,包绕双侧颈内动脉,视交叉受压上移(图1)。

并发症评价:糖耐量正常,双眼视野正常,心电图、超声心动图均未见明显异常,睡眠监测符合阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征。

诊断:肢端肥大症(活动期)。

医生考虑垂体大腺瘤,手术完全切除的可能性较小,首选长效生长抑素类似物治疗(20 mg 肌注,每月1次),3个月后复查GH 0.1ng/ml,IGF-1 107ng/ml,出汗减少,睡眠打鼾减轻。药物治疗18个月,肿瘤体积明显缩小(图2)。

随后,患者接受手术治疗。术后病理提示,垂体腺瘤,GH(+),PRL(+),Ki-67指数 2%。术后随诊1年,病情缓解,复查GH 0.3ng/ml,IGF-1 129ng/ml,垂体前叶功能正常。

肢端肥大症内科治疗之作用

肢端肥大症是由于GH持久过度分泌所引起的一种慢性疾病。持续升高的GH和IGF-1可以引起心血管系统、呼吸系统、内分泌和代谢系统的一系列异常改变,导致患者的死亡率明显升高。

肢端肥大症的治疗目标是:①消除或减少肿瘤的占位效应并防止复发;②抑制GH过多分泌,促使IGF-1降至与年龄和性别匹配的正常范围;③缓解症状,改善并发症,降低死亡率;④保留正常的垂体功能。治疗判断标准见表1。

尽管目前的诊断方法和影像学技术有了长足的进步,但由于肢端肥大症起病隐匿且病情进展缓慢,大多数患者在诊断时肿瘤范围已经超过鞍膈,并侵入海绵窦,使手术切除全部肿瘤的可能性大为降低。此外,临床上有些患者可能拒绝手术,或者由于并发症而无法耐受手术。

放疗作为初始治疗或手术的辅助治疗,在以往是主要治疗手段之一,但良性垂体腺瘤对放疗是不敏感的,放疗只作为手术残余或不耐受手术和药物的辅助治疗手段。由于放疗起效通常需要数年的时间,在放疗起效前还需要采用药物控制病情。

药物治疗包括生长抑素类似物(SSA)、多巴胺受体激动剂(DA)、GH 受体拮抗剂(GHRA),主要用于术后疾病未缓解患者的辅助治疗。对于手术无法完全切除的大腺瘤且无肿瘤压迫症状的患者、不能耐受手术或愿意接受药物治疗的患者,也可以首选药物治疗。SSA是药物治疗中的首选。

肢端肥大症治疗药物

对于肢端肥大症

无论是作为首选还是辅助治疗,药物治疗发挥着日益重要的作用(表2)。临床常用药物如下。

生长抑素类似物

SSA在肢端肥大症治疗中的5个阶段发挥作用。① 一线治疗 适用于恐惧手术、不愿意接受手术以及不适合接受手术的患者,包括全身情况较差、难以承受手术的风险,因气道问题麻醉风险较高的患者,有严重的并发症(包括心肌病、重度高血压和未能控制的糖尿病等)的患者;② 手术前治疗 对有严重并发症、基本情况较差的患者,术前药物治疗可降低血清GH、IGF-1水平,结合相关内科治疗可以改善心肺功能以降低麻醉和手术风险,同时可缩小肿瘤体积,已有研究表明术前使用SSA可以提高大腺瘤患者术后缓解率;③ 肿瘤切除后残余肿瘤的辅助治疗 研究表明,如果以糖负荷后GH谷值<1.0 ng/ml为治愈目标,大约10%的微腺瘤和55%大腺瘤患者手术后需要接受辅助治疗;④ 放疗后过渡治疗 由于放疗后血清GH和 IGF-1水平下降缓慢,所以在放疗充分发挥作用之前的等待期,可以用SSA进行过渡期治疗;⑤ 并发症治疗 SSA可改善高血压、心功能不全、呼吸功能障碍等相关并发症。

SSA的不良反应主要为注射部位反应和胃肠道症状,一般为轻至中度,且通常是一过性的。SSA可以抑制胰岛素分泌,同时抑制GH分泌并能改善胰岛素抵抗,因此对糖代谢的影响差异较大,使用SSA治疗的患者需要监测血糖变化。长期使用SSA可以使胆汁淤积或胆石症的发病率增加,通常没有症状,一般不需要手术干预,但需要定期行超声检测。少见的不良反应还包括脱发、心动过缓和便秘。

多巴胺受体激动剂

DA通过与D2受体结合,抑制垂体瘤分泌GH。常用的DA包括麦角衍生物溴隐亭和卡麦角林,其最大优点是可以口服,并且相对便宜。这类药物在GH水平轻中度升高的患者中,有10%~20%的患者GH和 IGF-1降至满意水平,其剂量是治疗PRL瘤的2~4倍。

DA的不良反应包括:胃肠道不适、直立性低血压、头痛、鼻塞和便秘等。目前国内仅有第一代多巴胺受体激动剂溴隐亭。该药适合用于GH水平轻度升高而由于其他原因未能使用SSA的患者。

VGH受体拮抗剂

GH受体拮抗剂(pegvisomant培维索孟,GHRA,国内未上市)通过阻止GH受体二聚化进而抑制GH在靶组织发挥作用。

临床研究表明,采用GHRA治疗12个月,97%患者的IGF-1可控制在正常范围,而GHRA是否会促进肿瘤增长,还有待长期的临床研究来证实。

GHRA的不良反应包括头痛、感冒样症状、转氨酶升高和注射部位的脂肪萎缩。此外阻碍这一药物应用的重要原因是其价格昂贵。因此,GHRA适用于那些对SSA不敏感或不能耐受,SSA导致糖尿病恶化或需要联合药物治疗的患者。

联合药物治疗新策略

近年来,联合药物治疗有了新的进展。对单用生长抑素类似物(SSA)治疗不能控制者加用多巴胺受体激动剂(DA)获得了很好的疗效。目前,如何将抑制肿瘤生长的SSA和对GH有高度阻滞作用的GHRA相结合,引起了人们更广泛的关注。有学者总结了SSA和GHRA联合治疗的长期效果,超过95%患者的IGF-1控制在正常范围,大约20%患者的肿瘤体积有缩小。即使单用SSA治疗患者的IGF-1已恢复正常,在联合GHRA治疗后仍可以改善患者的生活质量。这可能与GHRA直接阻断了GH在靶组织中的作用有关。

展望

近年来,肢端肥大症的治疗策略和模式已经发生了改变,治疗的目标是尽可能达到治愈,因为反映疾病活动性的生化指标是否正常与疾病的预后密切相关。肢端肥大症现代的挑战是缩短诊断时间,使更多的患者在疾病早期即能获得治疗,因为微腺瘤或鞍内腺瘤的预后更好。

目前,越来越多的患者首选SSA治疗,其目的是增加手术完全切除率并抑制肿瘤生长。已有的研究结果显示,术前药物治疗可以改善大腺瘤患者的手术疗效。从经济效益来讲,并不推荐将患者不经选择地均首选药物治疗。总之,治疗策略应当遵循个体化原则,同时要考虑到经济和长远效应,并且能够被患者和社会所接受。

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