北京协和医院 邢小平
现任北京协和医院内分泌科主任，中国医师协会内分泌代谢科医师分会副会长。长期从事内分泌常见病多发病即糖尿病、甲状腺病及内分泌疑难杂症，尤其是代谢性骨病的临床诊治工作。
骨质疏松和糖尿病是老年人中常见的两种内分泌代谢性疾病，随着我国人口的老龄化，这两种疾病的发病率不断增高。疾病预防是疾病管理中的一个重要组成部分。通过预防降低骨质疏松和糖尿病的发病风险，将显著改善老年患者的生活质量。
20世纪30年代，丹麦生物化学家达姆（Henrik Dam）发现一种可以影响凝血酶原合成和凝血过程的活性物质，该物质被命名为维生素K。维生素K族化合物属于脂溶性维生素，天然存在的维生素K根据其侧链不同分为维生素K1和维生素K2（MK-n）两种。其中，具有高活性及药用价值的是维生素K2（MK-4）。维生素K1在绿色植物与动物肝脏中含量丰富，维生素K2主要来自奶酪。
除具有经典的促凝血作用外，维生素K2在骨代谢的多个环节也有重要作用。维生素K2促进骨形成主要通过两个途径：一是将骨钙素中的谷氨酸残基羧化成γ-羧化谷氨酸残基，跟羟基磷灰石结合，促进骨矿化；二是参与异生素受体（SXR）介导的转录调节，上调细胞外基质蛋白TSK、MATN2，增加骨胶原聚集。维生素K2四烯甲萘醌（固力康）在亚洲多个国家和地区16年的临床用药经验证明其能有效预防骨质疏松症。在日本骨质疏松症防治指南中，维生素K2被列为改善骨密度、降低椎体骨折和非椎体骨折的B级推荐药物。
近年来，随着研究的不断深入，研究者逐渐发现糖尿病患者骨质疏松及骨折的危险增高，维生素K在预防糖尿病以及糖尿病性骨病方面也积累了一些证据。本文将通过一些基础及临床研究证据，使读者更加深入全面地了解维生素K对糖尿病及糖尿病所致骨质疏松及骨折的预防作用。
维生素K对糖尿病的预防作用
机制探讨
维生素K对糖尿病预防作用的发现源于糖尿病的病因学研究。
在2012年欧洲糖尿病研究学会（EASD）年会上，荷兰布伦斯（Joline Beulens）教授发表了题为“维生素K：2型糖尿病的重要病因”的演讲。Beulens教授在报告中指出，维生素K是一种辅助因子，在以维生素K为辅助因子的羧化酶作用下，谷氨酸残基可被羧化成γ羧基谷氨酸，故能激活多种维生素K依赖性蛋白，如骨骼中的骨钙素。维生素K可使骨钙素羟化，使其具有活性，参与骨代谢，促进骨形成。
基础研究结果显示，维生素K通过使骨钙素羧化，还可促进胰岛素分泌，调控胰岛素信号及β细胞增殖相关基因表达，改善胰岛素敏感性与糖代谢，使2型糖尿病得以缓解，这为维生素K用于防治糖尿病提供了重要的理论基础。
横断面的社区研究得出了与基础研究一致的结果，证实总的和游离的骨钙素水平均与胰岛素敏感性及2型糖尿病发生风险显著相关。
上述研究结果均提示，摄入维生素K可能会降低2型糖尿病的发生风险。
研究证据
维生素K摄入改善胰岛素敏感性 维生素K对血糖自稳调节具有有益作用。美国学者一项研究评估了维生素K1摄入量与胰岛素敏感性及血糖状态之间的相关性。结果显示，校正年龄、性别、腰围、生活方式及饮食量等因素后，维生素K1摄入量越高，胰岛素敏感性越高，受试者的血糖状态越好。与维生素K1摄入量在最低五分位间距组相比，最高五分位间距组受试者的餐后2 h胰岛素水平显著降低、餐后2 h血糖较低，提示维生素K1可能对血糖自稳调节具有潜在益处。
近期发布的两项研究也探讨了饮食维生素K摄入与胰岛素敏感性的关系。一项纳入2719名受试者的观察性研究显示，维生素K1摄入量与胰岛素敏感性及血糖控制相关。随后的随机对照研究显示，男性服用维生素K1 500 μg/d， 3年后胰岛素敏感性明显改善。
补充维生素K延缓胰岛素抵抗进展 维生素K对胰岛素抵抗（IR）有潜在益处。2008年《糖尿病护理》（Diabetes Care）杂志发表的一项随机对照、双盲研究结果显示，维生素K补充治疗对于胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）的影响存在性别差异。与男性对照组相比，男性干预组在进行基线HOMA-IR、体质指数和体重变化校正后，36个月时的HOMA-IR显著降低（P=0.01）；而女性对照组和干预组在HOMA-IR或其他结果均无显著差异。因此，研究者指出，老年男性通过饮食补充维生素K 36个月可能延缓IR进展。
摄入维生素K降低2型糖尿病风险 荷兰学者一项前瞻性队列研究评估了饮食中维生素K1及维生素K2摄入与2型糖尿病风险的相关性。对38094名受试者随访10.3年的结果显示，维生素K1和维生素K2的摄入可能都与2型糖尿病的风险降低相关，每增加10 mg维生素K2，2型糖尿病发生风险降低7%。西班牙学者一项临床研究也证实了维生素K对糖尿病的预防作用，饮食中增加维生素K摄入的受试者，在中位随访5.5年中，糖尿病的发生风险降低了51%。
随着发病率的不断增高，糖尿病预防成为了一个重要课题。上述研究结果为维生素K对糖尿病的预防作用提供了证据，也为糖尿病的预防提供了一种新的策略。
维生素K对糖尿病骨质疏松及骨折的预防作用
机制探讨
糖尿病是骨质疏松和骨折的危险因素，其通过胰岛素功能缺乏、晚期糖基化终末产物聚集增加以及微血管病变等多种机制影响骨重建，最终导致骨质量和微结构破坏。既往研究显示，血糖控制不佳使骨转化降低，从而导致骨脆性增加，但不影响骨矿密度。因此，糖尿病性骨病的发病机制似乎与骨质量的关系更加密切。骨质量是骨强度的一个指标，胶原交联是骨质量的决定因素之一，包括生理交联和非生理交联，其中，生理交联（酶性交联）属“好的交联”，对骨强度的改善起促进作用，且促进钙化。研究表明，维生素K2可促进酶性交联，抑制非生理交联，这可能是其改善骨质量、促进骨矿化，最终提高骨强度的机制之一。
此外，骨钙素在骨骼中含量很高，主要生理功能是维持骨的正常矿化速率，抑制异常羟磷灰石结晶的形成和生长软骨的矿化速率。在维生素K依赖性羧化酶的作用下，骨钙素分子中谷氨酸转化为γ-羧化谷氨酸，从而具有了钙结合活性。若缺乏维生素K或有华法林存在，骨钙素不能正常合成，则形成异常骨钙素（ucOC，髋骨骨折的一个独立危险因子）。研究表明，维生素K不仅通过这种经典途径合成骨矿化相关蛋白，还通过成骨细胞内的核受体SXR在转录水平上调骨形成相关基因的表达，促进骨形成。
研究证据
维生素K2对高血糖及骨质疏松的预防作用 日本学者一项研究选用27只12周龄的SD大鼠，将其随机分为对照组、脲链佐菌素（STZ）和STZ+维生素K2组，以评估维生素K2对1型糖尿病大鼠松质骨及皮质骨的影响。
结果显示，STZ能够诱发高血糖并显著减轻股骨重量，表现为松质骨骨量减少而皮质骨骨量无变化。维生素K2则能预防高血糖及股骨重量的减轻，可在不影响骨吸收相关指标的前提下通过抑制成骨细胞/骨表面数量（N.Ob/BS）及成骨细胞表面（ObS）/BS的降低发挥预防松质骨骨量减少的作用，但并不增加皮质骨骨量。
该结果提示，维生素K2能有效预防STZ诱导的1型糖尿病大鼠高血糖及松质骨骨量减少的发生，为维生素K2治疗骨质疏松症提供了新证据。
维生素K降低髋部骨折危险 糖尿病患者最先出现骨质疏松的部位是髋部，最严重的后果是髋部骨折。研究表明，维生素K可预防骨质疏松患者的髋部骨折。萨拉（Sarah）等对1998年以来部分试验进行荟萃分析，探讨维生素K预防骨折的效果，结果显示，对于髋骨、椎骨或非椎骨骨折，维生素K都有显著的预防疗效。另有学者的研究同样显示，应用维生素K后，髋部骨折的危险因子——ucOC水平显著下降，骨骼强度改善，且骨折发生率显著降低。
综上所述，在糖尿病发病率日益增高的今天，应用维生素K来预防糖尿病及糖尿病所致骨质疏松和骨折，无疑具有重要意义。
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