优化前列腺炎的抗感染治疗

5月5日，在美国泌尿学会（AUA）年会期间，一场前列腺炎优化治疗研讨会上，德国慕尼黑工业大学纳贝尔（Kurt G. Naber）教授对前列腺炎的抗感染治疗进行了讲解，现邀请四川大学华西医院泌尿外科的王坤杰教授对这一内容进行总结刊出，以飨读者。

前列腺炎可分为急性细菌性前列腺炎（ABP）、慢性细菌性前列腺炎（CBP）、慢性骨盆疼痛综合征（CPPS，又分为炎性和非炎性CPPS两种亚型）和无症状前列腺炎。

感染在ABP和CBP发病中发挥着关键作用，大肠杆菌是ABP最常见的病原体。约10%的ABP可演变为CBP，ABP慢性化的风险因素包括合并糖尿病、曾接受尿路操作、未做膀胱造瘘、插导尿管。CBP是成年男性反复尿路感染最常见的病因，病原体可分为传统病原体和非传统病原体两类，大肠杆菌是CBP最主要的致病病原体；在非传统病原体中，以沙眼衣原体（CT）备受关注。

CPPS的病因尚无统一认识，可能与感染、排尿或神经肌肉功能障碍、神经病理性疼痛、间质性膀胱炎、免疫功能紊乱等多种机制有关。

确立感染原是诊断的重要方面

依据病史、体检、中段尿培养和超声检查可诊断ABP。CBP在尿路感染发作之间通常无症状，确诊依赖尿液和前列腺液分段定位培养（四杯法），前列腺按摩前和按摩后的中段尿样本送检（PPMT，二杯法）用于CBP筛查，可提高诊断效率。

因细菌感染导致的前列腺炎可通过细菌培养明确病原体，但CT仍有待选择更灵敏的指标以明确。有学者报告，因性传播感染（STI）的男性可出现明显的前列腺特异抗原（PSA）升高。另有研究显示，精液中白介素（IL）-8和抗CT黏膜IgA水平可作为CT所致的CBP患者的免疫标志物。

评估系统指导个体化治疗

美国国立卫生研究院（NIH）制定的慢性前列腺炎症状评分表（NIH-CPSI）通过检测患者疼痛发生的部位、频率和严重程度、描述刺激性和（或）梗阻性排尿症状以及评估病变对日常活动和生活质量的影响，可在慢性前列腺炎的临床实践（评价和随访）中发挥指导作用，有效评估各种药物的疗效。

UPOINT表型分类系统是继NIH-CPSI之后慢性前列腺炎（CP）研究的又一重大进展，该分类是在对CP/CPPS病因的深入认识及现有研究重新评估的基础上制定的，由6个独立因子组成：泌尿（U）、社会心理（P）、自身免疫性疾病（器官特异性）（O）、感染（I）、神经/系统性（N）、疼痛不适（T），可对CP/CPPS进行分类，并真正实现临床个性化治疗。

抗感染治疗与左氧氟沙星研究进展

CP的内科治疗包括3A，即抗生素（Antibiotics）、抗炎药（Anti-inflammatories）和α受体阻滞剂（Alpha-blockers）。已有多项临床随机对照试验（RCT）证实了抗生素对CP/CPPS的确切疗效。2011年发表于《美国医学会杂志》（JAMA）的荟萃分析显示，α受体阻滞剂、抗生素或两者联合是CP/CPPS适宜的治疗策略，以α受体阻滞剂与抗生素联合治疗的临床症状（总症状、疼痛、排尿、生活质量）评分改善最佳，特别是对有排尿症状的患者，但α受体阻滞剂的治疗获益因研究的偏差可能被高估。

氟喹诺酮类药物是CP/CPPS患者治疗的常用抗生素，对CBP患者中分离的革兰阴性菌（GNB）和革兰阳性菌（GPC）均有良好的抗菌活性。在现有氟喹诺酮类药物中，左氧氟沙星适应证广泛，获得美国食品与药物管理局（FDA）批准的适应证包括社区获得性肺炎、医院获得性肺炎、慢性支气管炎急性加重、急性细菌性鼻窦炎、皮肤及软组织感染、急性肾盂肾炎、尿路感染等。

研究显示，左氧氟沙星在前列腺组织中有良好的渗透性，在前列腺组织中的浓度远高于血浆浓度。另有研究显示，同等剂量的左氧氟沙星和环丙沙星摄入3 h后，左氧氟沙星在血浆、精液和射精液中的浓度轻度高于环丙沙星，在前列腺液中的浓度远高于环丙沙星，提示其前列腺的渗透活性更高，更适合用于前列腺感染的治疗。

剂量

目前临床常用的左氧氟沙星剂量为500 mg qd，该剂量是否合适？2008年发表的一项前瞻性国际（8个国家）开放标签研究纳入117例CBP患者，其中57例患者检出GNB（以大肠杆菌为主），GPC为60例（以粪肠球菌组和金黄色葡萄球菌为主）。给予左氧氟沙星500 mg qd口服28天，并随访6个月。在意向治疗（ITT）人群中，治疗后5~12天、1个月、3个月和6个月的临床成功率（治愈和改善）分别为92%、77.4%、66.0%和61.9%；治疗后1个月和6个月的微生物清除率为78.8%和92%，显示出良好且持久的疗效。

有研究在肾盂肾炎和复杂性尿路感染（cUTI）中探讨了更大剂量的左氧氟沙星（750 mg qd）连续5天的疗效。与500 mg方案相比，750 mg方案的药代动力学参数更为优化，血浆浓度更高，峰浓度（Cmax）升高1.9倍（左氧氟沙星说明书），药物曲线下面积（AUC） 0~24 h升高2.3倍，在关键组织和体液中的浓度与环丙沙星（500 mg）相比显著增高（Curr Med Res Opin 2006,22:1997）。另一临床研究（Urology 2008, 71：17）结果显示，对于肾盂肾炎和cUTI患者，左氧氟沙星750 mg qd 5天方案，与环丙沙星 400 mg IV/500 mg bid口服10天的临床成功率和微生物清除率均无显著差异（91.3%对88.4%，86%对89.2%）（图1、2），但对留置导尿管亚组患者的微生物清除率优于环丙沙星（78.9%对53.3%）。尤为重要的是，左氧氟沙星750 mg方案与500 mg方案的耐受性相当，常见不良事件无显著增加。

耐药

耐药是抗生素面临的严峻挑战。氟喹诺酮类耐药的产生涉及染色体介导的基因（DNA螺旋酶和拓扑异构酶Ⅳ；药物排出泵如AcrAB、NorE、MdfA；药物进入的孔蛋白）和新的质粒介导基因[例如qnrSqnrA，qnrB，或AAC（6'）Ib-cr基因，编码蛋白具有保护靶标、灭活氟喹诺酮类、药物外排泵等作用]。

基因突变引起的喹诺酮外流泵过量产生，可导致环丙沙星、诺氟沙星等的耐药增加，而左氧氟沙星不受其影响，相比其他喹诺酮类药物，耐药的产生相对缓慢。携带AAC(6')-Ib-cr基因的菌株对多种抗生素，如氨基糖苷类药物（卡那霉素、妥布霉素、丁胺卡那霉素，而非庆大霉素）和氟喹诺酮类药物（诺氟沙星、环丙沙星）耐药，对左氧氟沙星和莫西沙星无耐药性，但莫西沙星无肾盂肾炎和尿路感染适应证。因此，对于因携带AAC(6')-Ib-cr基因的菌株所致的肾盂肾炎和尿路感染等，左氧氟沙星是有效的选择。

此外，在氟喹诺酮类药物中，只有左氧氟沙星和环丙沙星在治疗铜绿假单胞菌感染时可获得靶药代动力学（PD）比（AUC:MIC >125），从而防止耐药的发生。

新研究数据

在新近召开的美国泌尿学会（AUA）2013年会上发表的一项研究为左氧氟沙星在尿路感染中的应用增添了新的证据。研究纳入接受输尿管镜碎石术且术前为无菌尿的患者206例，随机分为单次给予口服左氧氟沙星（500 mg）、静脉注射头孢唑啉钠（1g）、头孢曲松（1g）或无预防性治疗的对照组。结果显示，患者在输尿管镜碎石术前接受预防性抗生素治疗，可显著降低术后脓尿率，且术后菌尿和发热性尿路感染（fUTI）发生率也呈降低趋势。4种治疗方案之间的术后菌尿和fUTI率无显着差异，但左氧氟沙星和头孢曲松治疗组患者的术后脓尿率较低。

前列腺炎是泌尿男科的常见病和多发病，好发于青壮年男性，50%的男性在一生中的某段时期曾罹患前列腺炎，甚至严重影响生活质量。左氧氟沙星在前列腺中呈高分布，对前列腺炎常见的GNB和GPC均有良好的抗菌活性，常规剂量（500 mg）可达到较好的疗效，提高剂量（750 mg）可改善疗效而安全性相当，且左氧氟沙星不易发生耐药，是前列腺炎临床抗感染治疗的优选。

(四川大学华西医院 王坤杰)