绝经后骨质疏松 遗传背景中外有别

    |     2014年2月23日   |   医学动态   |     2 条评论   |    1132

骨密度是骨质疏松症诊断和预测的主要指标,现已发现多种基因与骨密度相关,其中与新药研发密切相关的血清骨硬化素及其基因多态性是该领域的研究热点。我国学者新近证实,我国汉族绝经女性中,SOST基因变异并非骨质疏松的主要因素。该研究在线发表在内分泌领域权威杂志《JCEM》上。

影响骨骼的关键:骨硬化素

早在1958年,Truswell就描述了一种硬化性骨病,临床表现为骨骼过度生长,尤其是颅骨和下颌骨,导致面部变形,伴身材高大。颅内压增高可导致硬化性骨病患者猝死。该病属于罕见病,主要发生在南非白人中,但在巴西、美国、塞内加尔、日本等国也有散发病例报道。2001年,Brunkow等学者对一些南非硬化性骨病白人家庭进行研究,发现一个新基因——SOST基因存在两个独立的突变。SOST基因编码有一个213个氨基酸的蛋白质——骨硬化素。

现已发现,骨硬化素主要表达在人成骨细胞、间叶细胞以及软骨组织中的肥大软骨细胞;免疫组化分析发现其在人皮质骨及小梁骨的骨细胞、骨小管和软骨细胞上均有表达。骨硬化素负向调节骨的形成。一个近期的研究提示,在骨细胞中,骨硬化蛋白可以同时阻抑骨形成蛋白(BMP)信号通路,可以抑制BMP诱导的成骨细胞的分化及其功能。

沿着这一思路,国外科学家研制了血清骨硬化素抗体,因具有促进骨形成的作用,从而达到治疗骨质疏松症的目的。目前血清骨硬化素的单克隆抗体已开展临床药物试验,以验证其对绝经后骨质疏松症的疗效和可能的不良反应。

争议话题:对绝经期妇女影响

近年来,多个研究在不同种族、性别和年龄的人群中证实了SOST 基因与不同部位的骨密度(BMD)及骨质疏松性骨折相关。近期有报道显示,高血清骨硬化素水平是绝经后妇女骨质疏松性骨折的独立危险因素。Arasu 等发现,老年高加索妇女中高血清骨硬化素水平与髋部骨折的高风险相关,Mirza等发现血清骨硬化素水平与股骨颈BMD呈显著负相关,但校正年龄因素后上述相关性就消失了。我国中南大学湘雅医学院内分泌科研究团队发现血清骨硬化素在中国绝经后妇女中与全身、腰椎和髋部BMD呈正相关。另有一些临床研究也显示,绝经后妇女在抗骨质疏松药物治疗后,血清骨硬化素水平与BMD呈正相关。

汉族绝经女性:

基因变异不是BMD变化主因

鉴于以上各个研究结果的不一致性,我们团队开展了绝经后妇女血清骨硬化素水平和SOST单核苷酸多态性(SNP)与BMD、骨转换指标关系的研究。

我们共收集了来自社区和门诊体检的704名上海市汉族绝经后妇女。所有研究对象均进行健康问卷调查和体格检查,并留取血清和全血。排除曾用过抗骨质疏松药物者及异常血钙、磷或肝肾功能者,最后筛选出703名健康绝经后妇女,均排除患有影响骨代谢状况的疾病或服用过影响骨代谢状况的药物。使用测量所有受试者腰椎1-4和髋部各部位的BMD,并检测SOST基因10个标签SNP。测定血清骨硬化素、生化指标及骨代谢指标。骨代谢指标包括血清钙、磷、碱性磷酸酶、甲状旁腺激素(PTH)、25羟维生素D [25(OH)D]、1型胶原交联羧基末端肽β胶原交联片段(β-CTX )和1型原胶原氨基末端前肽(P1NP)。

结果显示,血清骨硬化素水平与腰椎、股骨颈和全髋部位的BMD和血清25(OH)D呈正相关,但与血清β-CTX呈负相关。本研究未发现血清骨硬化素与年龄或血清P1NP存在相关性,也未发现SOST基因各SNP和单倍体与血清骨硬化素水平或各部位BMD存在相关性。

本研究提示,SOST基因遗传变异可能不是绝经后汉族妇女血清骨硬化素水平和BMD的主要影响因素。也就是说,我国汉族绝经女性的骨质疏松很可能与白种人存在不同的遗传背景,因而上述新药如对我国患者起效,或许存在未知的机制,需要今后开展更深入的研究。

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