如何起始治疗以达哮喘控制

    |     2013年6月20日   |   医学动态   |     0 条评论   |    1157

布朗(Brown PJ)等早在1984年就发现,哮喘患者的第1秒钟用力呼气容积(FEV1)预测值(%)水平与哮喘病程呈显著相关性(r=-0.47,P<0.001),即随着哮喘病程的延长,FEV1预测值(%)进行性降低。2006年版全球哮喘防治创议(GINA)指南提出了“以临床控制为目标”的防治哮喘概念,2012版GINA哮喘管理指南进一步指出:哮喘治疗的目标不仅要求患者当前达到并维持哮喘控制,并且需评估并预防未来急性发作及肺功能进行性下降的风险。在哮喘的长期管理治疗过程中,为了达到哮喘控制从而避免未来急性发作风险及肺功能进行性下降,起始治疗方案的选择及当前治疗方案的调整成为哮喘控制策略中讨论的热点。

ICS:哮喘的基础治疗

口服糖皮质激素治疗哮喘在取得临床疗效的同时常伴随不同程度的全身性副作用。1972年Brown等报道了应用二丙酸倍氯米松(BDP)治疗哮喘的病例,自此开创了吸入性糖皮质激素ICS)广泛应用的历史。ICS是当前治疗持续性哮喘最有效的抗炎药物,在减少哮喘症状、改善生活质量及肺功能、降低气道高反应性、控制气道炎症、减少哮喘急性发作次数及哮喘死亡率等方面均具有良好疗效。

选择合适的ICS/LABA联合治疗策略以达哮喘控制

临床研究和基础研究都已证实,糖皮质激素可增强β2受体活性,而β2受体激动剂可增强糖皮质激素抗炎效果,两者联用对哮喘控制具有协同作用。哮喘管理相关指南建议:对于已经使用低剂量ICS的患者,如哮喘没有得到控制,应增加ICS的剂量或及时进行联合治疗,即在ICS的基础上加入长效β2受体激动剂(LABA)。

目前,有两种哮喘联合治疗策略,一种是升阶梯(ACD)治疗策略,即采用适当剂量规则维持治疗,目标是达到哮喘控制,达到哮喘控制后再给予“降级”治疗;另一种是SMART策略,即采用较小剂量的联合药物维持治疗,患者出现症状时额外增加用药次数。

2006年更新的GINA指南指出哮喘的治疗目标是达到并维持哮喘控制,明确大多数患者通过药物治疗可以实现这一目标,并推荐阶梯式治疗方案为实现这一治疗目标的手段。而哮喘控制是一个复合定义,真正的哮喘控制意味着控制所有指标。

GOAL研究(Am J Respir Crit Care Med 2004,170:836)是一项国际、多中心、大样本临床研究,在此研究中,每12周进行治疗“升级”,直至达到哮喘完全控制或达到研究药物的最高剂量(沙美特罗/氟替卡松50/500 μg bid或氟替卡松500 μg bid),此后以可完全控制哮喘的剂量维持治疗一年。结果显示,规律应用沙美特罗/丙酸氟替卡松联合治疗能使50%的患者达完全控制,近80%的患者达GINA指南定义的哮喘良好控制,显著高于氟替卡松组(图1)。

另一项联合治疗策略SMART研究(Lancet 2006,368:744)是一项在20个国家的289个医学中心开展的随机、双盲、平行组研究,入组3394例患者,随机分为3组,布地奈德/福莫特罗维持治疗(160/4.5 μg,1吸 bid)加按需使用以下三种药物:特布他林(0.4 mg)、福莫特罗(4.5 μg)或布地奈德/福莫特罗(160/4.5 μg)。结果显示,与按需使用福莫特罗或特布他林相比,按需使用布地奈德/福莫特罗不仅延长了至首次重度急性发作的时间,同时显著降低重度急性发作的患者比例。

那么SMART策略的哮喘控制效果如何?治疗1年期间,按需使用布地奈德/福莫特罗的患者夜间憋醒及达哮喘控制日(日间无症状或无急救药物的使用)的患者百分比较基线水平虽均有改善,但均未达到GINA指南定义的哮喘控制目标(图2、3)。

2010年,Bateman等(J Allergy Clin Immunol 2010,125:600)研究人员以5项有关布地奈德/福莫特罗的临床试验为基础,开展了一项对哮喘控制的回顾性评估,评价了哮喘控制问卷(ACQ-5)和GINA定义的哮喘临床控制之间的关系。结果表明,SMART策略哮喘控制率仅为17.1%(图4)。

GOAL研究中沙美特罗/氟替卡松应用后的良好控制率近80%。

一项为期1年的随机、双盲、对照研究比较了SMART策略和布地奈德/福莫特罗高剂量对气道炎症的影响,结果表明,SMART治疗组研究结束时支气管镜活检及诱导痰液中的嗜酸性粒细胞计数均高于基线水平,而高剂量治疗组则明显下降。由此可见,SMART策略不能有效控制气道炎症。

另有法国学者Aubier M等(Eur Respir J 2010,36:524)开展的一项欧洲多中心哮喘临床研究(EuroSMART)入组了8053例哮喘患者,评价了布地奈德/福莫特罗(160/4.5 μg)标准剂量或双倍剂量维持治疗(1吸bid或2吸bid)结合按需治疗对中重度哮喘症状控制的疗效和安全性。结果显示,布地奈德/福莫特罗2吸bid较1吸bid使急性发作风险更显著降低达18%(P=0.03),并显著降低哮喘症状(ACQ-5)评分(P<0.001)。尽管布地奈德/福莫特罗维持治疗结合按需治疗能有效控制哮喘症状,但此研究中双倍及标准剂量的布地奈德/福莫特罗达到良好控制的患者比例仍然仅为42%、47%。

根据2012 GINA指南:降低未来急性发作风险是达到哮喘控制的评估指标之一,而降低急性发作风险可能需要较高剂量的ICS。一项回顾性研究比较了布地奈德/福莫特罗维持结合按需增加用药次数对比相同剂量ICS/LABA、较高剂量ICS或ICS/LABA分别结合按需治疗在急性上呼吸道感染(URTI)、咽炎或鼻咽炎引发的哮喘急性发作中的疗效。结果表明,SMART策略组重度急性发作风险较相同维持剂量ICS/LABA组降低达52%;而与较高剂量ICS或ICS/LABA组无显著差异。由此可见,无论ICS单药或ICS/LABA,增加ICS剂量均能预防哮喘急性发作。

上述研究表明,以哮喘控制为目标的充分抗炎治疗是实现哮喘控制的重要策略。

起始治疗时选择合理的治疗策略是实现哮喘控制的关键。ICS是哮喘的基础治疗,为哮喘患者带来诸多获益。然而,患者对ICS治疗的反应性不尽相同,有些患者可能需要较高的剂量,更多情况下,及时联合LABA的治疗反应更好。为降低未来急性发作风险、避免肺功能丧失,在联合治疗中可能同样需要较高剂量的ICS。因此,为实现GINA指南的治疗目标,起始治疗时即应以哮喘控制为目标,采取充分抗炎的治疗策略,采用适当的ICS剂量进行规则维持治疗,达到哮喘控制后再给予“降级”治疗。

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