勤于思考想问题,克服困难做研究

    |     2013年6月20日   |   医学动态   |     0 条评论   |    1281

今年6月,《柳叶刀·肿瘤学》(Lancet Oncol)上发表了一项关于高三尖杉酯碱治疗新发急性髓系白血病的Ⅲ期多中心随机对照研究。该研究由我国金洁教授领衔,是我国血液学界第一个大规模多中心随机对照临床研究。那么,在成功的光环背后,又有着怎样不为人知的探索和艰辛呢?为此,我报特意邀请到金洁教授团队,请她们来聊一聊“科研背后的故事”。

因“问题”而探索

1999年的某个下午,浙江大学附属第一医院血液科接诊了一位年轻的急性髓系白血病患者,该患者已接受了2个疗程的多柔比星+阿糖胞苷(DA)方案化疗,病情却完全没有控制,且发热、出血等症状也没有好转。当时接诊的正是金洁教授,她陷入了深深的思考中。该患者化疗后未获得完全缓解(CR),需要换药,但由于患者一般状况不是很好,什么药既能有更好的疗效,还不能有太重的毒性反应?这个问题在她的脑海里翻来覆去,最终找到了答案。

这给了我们很大的鼓励,HAA方案陆续在几例难治性急性髓系白血病患者中获得成功。这给了我们更大的思考空间:既然该方案这么好,为何不能尝试在初治患者中使用,或许患者一个疗程就能获得CR,从而获得更好的长期生存。而且,相对而言,该方案的毒性反应较轻,从而能大大减轻患者经济负担,提高其生活质量,一举两得。

带着这样的思考,在获得患者家属的同意后,我们开始尝试着在初治的急性髓系白血病患者中使用HAA方案

因“探索”而总结

有了前面的经验和探索,我们发现HAA方案在治疗初治急性髓系白血病时有着很好的疗效,大部分患者一个疗程就能够获得CR。

高三尖杉酯碱有着什么样的魔力能获得如此的疗效?于是,基础研究团队开始对高三尖杉酯碱进行体外研究。

结果,我们惊喜地发现,不仅高三尖杉酯碱本身存在抗肿瘤活性,而且高三尖杉酯碱和阿克拉霉素有协同抗肿瘤作用,因此HAA方案的抗肿瘤作用大大提高,而其毒性反应却没有大幅增加。

这一重大发现大大出乎我们的意料,让我们对HAA方案有了更大的信心。从此,我们对将HAA方案用于急性髓系白血病患者更有把握,越来越多的初治急性髓系白血病患者开始接受HAA方案治疗。

可是,国内其他医院并不看好这一方案,有的学者还提出质疑。因此,唯有让数据说话。

2006年,我们开始总结分析HAA方案治疗急性髓系白血病的疗效,包括整理临床资料,对患者进行随访,对每例病例进行详细分析,尽可能收集完整的数据进行统计分析等。

最后,我们对48例完整资料进行分析后,发现HAA方案可显著提高各类急性髓系白血病患者的CR率及3年总生存(OS)率;而且对于预后相对较差的M5型,75%的患者获得了3年的OS期。

这一结果振奋人心。该结果成功地发表于国际血液学界著名杂志《白血病》(Leukemia 2006,20:1361)上,并在美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上作壁报交流,引起了国内外血液学者的关注。

因“总结”而进行多中心临床研究

高三尖杉酯碱是我国自主研发的、最初从中药中提取的化合物,虽说其在上世纪70年代开始就用于临床,但仅仅限于国内一些中心,在国际上根本无人问津。因该药价格低廉、毒性反应相对较轻,我们的研究结果在Leukemia上发表后,引起了国内同行的关注。国内一些城市慢慢开始尝试着推广、使用HAA方案,从最初省内的一些地区医院推广至一些国内一线城市。

然而,HAA方案的成功只是单中心、单臂、回顾性研究的成果,且当时的患者例数并不多,导致其实用性和可推广性大打折扣,经典DA方案及较新的去甲氧多柔比星+阿糖胞苷(IA)方案的应用更广。

更何况,近年来各类新药层出不穷,在对经济问题不须考虑太多的国外同行眼里,HAA方案并不能引起他们太多的兴趣。换言之,他们根本就没有认可这个方案。因各种原因,HAA方案在国内的推广也不尽如人意。

HAA方案在我们所在中心的应用无疑是成功的,但要获得国内外血液学界的认可,只有结合国际上各种新药和治疗方案,进行多中心临床研究,才是迈向成功的关键。

因此,金洁教授萌发了进行多中心临床研究的想法,并得到国家高技术863项目首席科学家陈赛娟院士的首肯与大力支持。

设计这个研究方案需要考虑以下几点:① 前瞻性,以保证数据的准确性;② 多中心性,可获得足够多的病例,也保证了该方案的可重复性;③ 随机性,保证入选患者的均衡性;④ 阳性对照,保证研究结果的力度,且因肿瘤患者的特殊性,安慰剂对照显然不可行,只能选择全球认可的经典化疗方案。

因“研究”而认识到困难

确定研究方案

从萌发“多中心临床研究”的想法开始,我们才逐渐认识到该研究的艰难之处。首先要解决的是研究方案的设计,化疗方案、剂量的确定。要知道,经典多柔比星+阿糖胞苷(DA)方案是国际上通过无数次的研究,历经40余年才获得的最终成果。通过与国内血液学专家的商讨,我们最终确定了高三尖杉酯碱+阿糖胞苷+阿克拉霉素(HAA)、高三尖杉酯碱+DA(HAD)和DA三个治疗组。

然而,我们所想达到的并不仅是患者的一次完全缓解(CR),而是长期生存,这才是最有意义的。白血病治疗绝不仅是一次化疗就足够的,后续治疗该如何进行,才能将这三组区分开,从而突显HAA方案,这个具有中国特色的创新方案的优越性。通过查阅大量的文献,并与国内顶尖血液学家进行了无数次的商讨,最终确定了研究方案。

召集研究中心

研究方案确定后,就是召集多少家研究中心的问题。这需要综合考虑研究中心的数量、质量、地域分布等各种差异,以体现这项研究的中国特色,也有利于在日后对数据进行统计。

最终在多方努力下,我们确定了17家研究中心参与其中,几乎囊括了中国血液学界的所有精英团队,保证了临床研究的可进行性。

2007年,中国血液学界首个大规模多中心随机对照临床研究就这样如火如荼地开始了。

收集临床资料

原本以为最困难的时刻已经过去,谁知才刚刚开始。

由于这是我们着手进行的第一个大规模多中心随机对照临床研究,后续出现的一连串问题让我们始料未及。

首先是临床资料收集。这项临床研究持续了5年,仅入组患者就花费了3年时间。许多研究中心都存在着这样的问题:一开始研究人员还认真填写病例报告表(CRF),后来就因为种种原因而荒废、拖沓了。

此外,很多中心并没有配备一位专门填写CRF的人员,这使得资料的及时反馈大打折扣,也使得中期总结等工作不能很好地进行。

为了尽可能拿到原始资料,我们不停地联系各中心负责人,催促其尽快完善资料,最终终于补齐。

降低失访率

接下来是失访率的问题,失访率远远达不到统计学要求的10%以下。该研究整个治疗周期不足1年,后续随访才是难点,并非每位患者都会按要求定期来院复查。

为了找回这些失访患者,陈赛娟院士多次召集各中心负责人开会,强调随访的重要性,要求各中心彼此之间加强联系,协助各家中心查找每个可能的联系方式,与患者取得联系,尽可能降低失访率。

留取标本

在我们对各种病例信息进行核对、整理时又发现了很大一个问题。

按原本方案要求,每例入组患者在治疗前必须留取骨髓标本,以便进行基因检测,目的是更好地了解中国急性髓系白血病的发病情况及预后特点。但是,很多中心的标本都没有好好保存。如此一来,该研究的层次就大大降低了。

当我们与各研究中心联系后,发现各中心虽然没有保存标本,但是按国家规定,患者的骨髓常规玻片都有保存。当时的卫生部长陈竺院士认为,我们必须拿到第一手的资料以保证研究的完整性和成功性,既然各单位都保存了骨髓玻片,为什么不能尝试着从玻片中提取DNA呢?

在他的提醒和支持下,我们奔赴各家研究中心,最终从骨髓玻片中提取到了DNA,进行相应的基因检测。

功夫不负有心人,在所有研究人员的共同努力下,前后历经5年,我们最终获得了600多例入组患者的完整临床资料和基因资料,进入数据统计阶段。

虽艰难而不弃

当研究结果证实了HAA方案优于传统方案后,论文的撰写就摆在了面前。应该选择哪家期刊投稿呢?

由于之前金洁教授已应邀在2012年美国血液学会(ASH)年会作口头报告,与其相应的期刊为Blood,因此,我们最初的想法是投Blood。

但是,陈竺院士认为,这毕竟是我国血液学界第一个多中心临床研究,结果又那么好,应该投影响力更高的期刊,要让全世界的人关注中国的临床研究结果,让HAA方案得到国际认可。在他的建议下,我们选择了《柳叶刀》杂志(Lancet)。

幸运的是,一个月后我们就收到了回修意见。但是棘手的是,回修的时间非常紧迫,而且审稿人提的问题非常细致专业,有很多内容是我们从未想过的。

针对时间问题,我们一方面向编辑争取延长一些时间;另一方面召集各方面人手,大家放弃休息时间、协同合作,共同完成回修任务。

针对专业问题,我们一方面请教相关专家,协助完成相应内容的修改;另一方面,查阅相关文献,大家边修稿边学习,共同讨论,认真仔细地回答相关问题。

几轮下来,我们的信心大增,后虽被Lancet拒稿,但我们没有放弃,再接再厉,最终稿件被其旗下期刊《柳叶刀·肿瘤学》[Lancet Oncol 2013,14(7):599]接收。

曲折之路,光明前景

从我们最初设定HAA方案到最后该研究结果发表,中间经历了10余年。论文在高质量期刊上的发表,并不仅仅是一个研究方案的成功,更多的是我们探索之路的成功,这给我们留下了很多思考的空间。

首先,应善于从临床实践中发现问题、解决问题,善于钻研、探索,且要善于总结,并持之以恒。曾经有很多有意义的事件,就是因为没有留心、总结而得不到大家的认可,最终荒废。一个成功临床经验的得出,是一个漫长的过程。

其次,我们从中意识到了多中心临床研究的重要性和推行的曲折性,也因此有了更大的信心和成就感。

最后,针对投稿情况,一定要十分重视审稿人的意见,予以充分回答,承认自己的不足,不要顾左右而言他或谎造数据。

此外,一定要充分配合编辑的截稿时间,在力所能及的情况下务必在规定时间内完成回修,实在不行,务必与编辑取得联系以延长时间。

从这次的成功来看,临床研究的道路是曲折的,前景却是光明的,因为与国外相比,我们有着更多的病例。只要有了好的研究设计,研究必能走下去并取得满意结果。

HAA方案的成功不是一家中心的成功,而是全国血液学界的成功,是血液学界同道精诚合作的典范。今后,我们将陆续在全国各家医院开展推广活动,以挽救更多的急性髓系白血病患者。

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