玛丽·法伦（Marie Fallon）教授是英国著名的姑息和止痛治疗专家，她参与并主持编写了多部姑息治疗专著和治疗指南，其中包括欧洲姑息治疗委员会（EAPC）发布的《癌痛的阿片类药物镇痛指南》及2011年由欧洲姑息治疗研究合作组（EPCRC）组织撰写的更新版《癌痛的阿片类药物治疗：EAPC基于循证医学证据的推荐》（本报于2012年5月17日摘要刊登）。最近，Marie Fallon教授应邀访华，在杭州、上海和北京作了三场关于癌痛治疗进展的学术报告。报告内容丰富，结合实际病例，言简意赅地介绍了发达国家，特别是英国对癌痛治疗的最新认识和处理经验。现将报告中的内容整理成文，供我国关注癌痛治疗的同道们参考借鉴。
不必忧虑阿片类药物止痛的安全性
阿片类药物应用的最大剂量须根据具体患者对副反应的耐受情况而定，如果疼痛控制不满意，只要患者耐受，就可以增加阿片类药物的剂量。除此之外，还有以下两种情况需考虑。
1.患者疼痛控制不好，出现严重的不能耐受的副反应。这时可能要考虑阿片类药物的转换。因为患者对药物的反应性和耐受性存在很大的个体差异。
2. 对于慢性癌痛患者，往往需要长时间阿片类药物的治疗，一般逐渐滴定。长时间使用阿片类药物可能会出现一些副反应，主要有便秘、恶心呕吐和一过性过度镇静。一过性过度镇静常见于初次使用阿片类药物者，或因为药物剂量增加太快。虽然过度镇静是暂时的，但患者可能因此导致镇痛药物不足，疼痛控制不满意。鉴于副作用可耐受，应增加药物剂量。
难治性轻中度癌痛可用强阿片类药物镇痛
病例介绍
70岁，男性，诊断为右侧肺上沟瘤，正进行姑息性放疗。查体可见右侧锁上区饱满。与左手相比，右手肌肉萎缩，伴水肿及颜色改变，右手指甲和皮肤营养情况不良。右侧肩部有持续性疼痛，右上肢放射痛、右手麻木。患者因放疗右肩臂痛、睡眠受限、体重减轻、纳差等前来复诊。当时用药情况为：可待因/对乙酰氨基酚（30/500 mg），2片，Qid，每剂40分钟内起效，持续1小时；辛伐他汀20 mg， Qn；阿司匹林75 mg，Qd；呋塞米40 mg，Qd。每天均使用通便药。
Q1：如何处理该患者的疼痛?
1.更换为第三阶梯强阿片类药物；
2.增加现有阿片类药物（可待因）的使用剂量；
3. 更换为第三阶梯用药并联合使用辅助镇痛药；
4.单纯增加辅助镇痛药；
5. 单纯增加非类固醇类解热镇痛药。
首次治疗分析讨论
选择方案1，口服即释羟考酮5 mg，q4h，同时在出现爆发痛时按需给予即释羟考酮片5 mg。
近年来的研究认为，传统的三阶梯或许应修改为二阶梯。因为弱阿片类药物的止痛效果受到了很多质疑。在某些研究中，弱阿片类与非阿片类镇痛药在止痛效果上并没有差异。有研究提出，针对中度疼痛，可选择小剂量的强阿片类药物取代弱阿片类药物。
我们在《癌痛的阿片类药物治疗：EAPC基于循证医学证据的推荐》中提出三个新观点：①二阶梯药物的弱化，对于难控制的轻度和中度疼痛，可以使用强阿片类药物镇痛；②吗啡不再是强阿片类药物的唯一首选，研究证实吗啡、羟考酮、氢吗啡酮在止痛效果上并无差异，均可以作为强阿片类药物镇痛的首选药物；③以前我们使用即释型药物滴定，但研究证明即释型和缓释型阿片类药物都可用于滴定，两者同样有效。
后续治疗
在予以即释羟考酮1周后疼痛改善，剧痛程度VAS评分由10分下降至7分；平均疼痛程度由6分下降到3分，无副反应。但疼痛并未完全缓解，仍有右肩部阵发性自发放射痛伴右手持续性针刺样麻木感，导致睡眠差，情绪低落，此时患者并无阿片类药物副反应。
Q2：下一步又如何处理？
1.增加即释羟考酮用量；
2.转换为吗啡缓释片；
3.加用加巴喷丁/普瑞巴林；
4. 加用度洛西汀；
5. 增加即释羟考酮用量并加用辅助药。
再次治疗讨论
研究表明，神经病理性疼痛时可增加抗抑郁和抗惊厥药物作为辅助镇痛药，镇痛效果良好。我们将治疗方案调整为：①增加即释羟考酮剂量至10 mg；②按需给予即释羟考酮至10 mg，处理爆发痛；③ 给予度洛西汀30 mg/d。
患者1周后疼痛缓解。度洛西汀抑制了神经病理性放射痛，不再需要治疗爆发痛药物。疼痛控制稳定时把药物转换为羟考酮缓释片30 mg，Q12h，并按需给予即释型羟考酮，每次10 mg处理爆发痛。患者感觉舒适，食欲睡眠改善。
阿片药物耐受者需要个体化选择用药
病例介绍
病史 38岁，女性，诊断为右侧椎旁肌肉瘤。对阿片类药物耐受。影像学检查示右侧椎旁肌明显占位性病变。因无法忍受的疼痛转诊至肿瘤中心，治疗以舒适为目的。
病情评估 持续性钝痛烧灼感合并间断放射痛/锐痛；最痛评分9/10分，平均疼痛评分6/10分，判断为混合性痛。当时用药情况为：①缓释羟考酮片200 mg，Q12h；②普瑞巴林300 mg，Q12h；③布洛芬400 mg，Q8h；④需要时予以通便药；⑤度洛西汀100 mg Qd；⑥使用即释型羟考酮30 mg×6处理爆发痛，即30分钟后起效，持续3小时。
治疗
增加羟考酮缓释片剂量至300 mg，处理爆发痛时将即释型羟考酮剂量增加至50 mg 。患者疼痛缓解，但3个月后再次出现严重的腰部放射痛。患者要求尝试局部治疗，局部应用5%利多卡因贴剂后疼痛没有改善；后改为8%辣椒素贴剂，疼痛显著改善。与此同时，继续使用羟考酮缓释片、普瑞巴林、度洛西汀等药物。
治疗讨论
使用辅助镇痛药物有助于某些顽固性疼痛，但药物的选择需要根据患者疼痛的性质及合并症决定，目前并没有证据证实哪种药物对哪种特殊疾病或患者肯定有效，而是应更多地关注哪种辅助药物最为有效，以及如何针对不同的个体选择正确疗法。
临床上有很多肿瘤治疗相关性疼痛，如与外科治疗相关的乳房切除术后疼痛综合征等；还有肿瘤药物治疗相关疼痛，如化疗造成的痛性周围神经病变等；还有与肿瘤相关的神经病理性疼痛。对上述不同状况的疼痛，治疗原则为：①个体化，因人而异；②观察疗效，判断疼痛的程度和性质；③注意药物的副反应；④循序渐进，尝试两种不同的一线治疗方案后再尝试二线治疗。
推荐两种比较新的阿片类药物:①羟考酮和纳洛酮的复合制剂，在发挥羟考酮镇痛作用同时，可以很好地缓解和预防其带来的便秘；②他喷他多，同时具有阿片类作用和神经病理性疼痛镇痛作用。
使用NMDA拮抗剂处理中枢敏化
病例介绍
病史 男性结肠低分化癌患者，影像资料示肿瘤已侵犯腰骶神经丛。患者术后4年就诊，主诉腰骶部疼痛，CT示7 cm×5 cm 肿物位于膀胱后壁与直肠右前壁间，诊断为结肠癌复发，无法切除。患者接受治疗后复查CT发现肿物持续增大，因难以控制的疼痛转诊至我院。
病情评估 严重的腰骶神经丛病变，有明显触摸痛、痛觉过敏、过度及麻木。据此，我们认为患者存在中枢敏化。中枢敏化是神经内N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体活化的结果。
患者情绪乐观稳定，营养良好，其疼痛严重程度 > 疼痛痛苦感，自诉治疗目标是继续工作、打高尔夫。当时用药包括：①曲马多400 mg/d；②双氯芬酸150 mg/d；③加巴喷丁1800 mg/d；④视情况再决定是否化疗。
治疗
使用NMDA 拮抗剂（氯胺酮45 mg）；停用曲马多，调整吗啡缓释片为30 mg逐渐滴定至90 mg，Bid。疼痛得到良好控制，但出现不能耐受的副反应，转换为羟考酮缓释片，从60 mg，Bid开始滴定，最后稳定在70 mg，疼痛控制满意且没有不能耐受的副反应。与此同时，调整加巴喷丁至3600 mg/d，以治疗神经病理性疼痛。10天后，患者疼痛评分由10分降至1分。
6个月后，患者又出现中枢敏化前来就诊，再次给予氯胺酮治疗2周后，疼痛再次被控制。
治疗讨论
疼痛由多种因素影响，有时口服药物治疗无法控制，可以通过椎管穿刺置管给予阿片类药物、盐酸可乐定和局麻药，使疼痛得到控制。[5920401]
文中用药频率缩写：Qid：一天四次；Qn：每晚一次；Qd：一天一次；qNh：每N小时一次；Bid：一天两次。
评论