分化型甲状腺癌诊治的分子生物学进展

    |     2013年6月24日   |   医学动态   |     1 条评论   |    1003

分化型甲状腺癌是常见的内分泌系统肿瘤,近年来在世界范围内发病率增长均较快。在临床诊治上也已形成了较为成熟的体系,超声和细胞学穿刺可使90%以上的患者得到简便、准确的诊断;手术治疗作为分化型甲状腺癌主要的治疗手段,也可使大多数患者得到根治。即使如此,仍有部分患者难以明确诊断,或治疗上存在困难,分子生物学手段同样被寄予厚望。

甲状腺癌的发生、发展和其他恶性肿瘤一样,与多种癌基因、抑癌基因、转移相关基因具有一定关系。针对这些基因的研究日益深入,使分子生物学也在甲状腺癌的诊治中起到了重要的作用。

甲状腺癌发生的分子机制

在甲状腺癌领域,最早为人们熟知的分子生物学指标是酪氨酸激酶受体基因(RET),为转化中发生重排的原癌基因,编码细胞膜酪氨酸激酶受体,故而得名。这是目前发现与甲状腺癌具有相对特异性的癌基因,主要是甲状腺髓样癌,与分化型甲状腺癌也有一定的相关性。

RET基因突变与人类甲状腺乳头状癌、多发性内分泌腺瘤(MEN) Ⅱ型、家族遗传性甲状腺髓样癌和先天巨结肠疾病等4种癌症的发生相关。

RET基因种系突变者患甲状腺髓样癌的机会大于95%,作为家族性甲状腺髓样癌的预测指标已非常成熟,该基因种系突变者即使未发现任何甲状腺病变,仍建议行预防性全甲状腺切除。

在分化型甲状腺癌中,分子生物学研究的进展同样涉及到诊断、治疗以及预后评估各个方面。

分子生物学诊断

分子生物学诊断方法多应用细针穿刺细胞学标本,采用免疫组化手段协助检出恶性甲状腺结节。

较常见的分子标志物包括BRAF、RAS、RET-

PTC和PAX8-PPAR等基因,其中BRAF基因具有最高的特异性和准确率,已成为公认的有效分子生物学指标。

对于细针穿刺细胞学在形态学上难以界定的结节,通过分子指标的检测可能使部分患者避免手术。

甲状腺结节细胞学检查的不确定结果是甲状腺癌诊断目前面临的主要问题。甲状腺结节十分常见且大多数是良性结节,仅10%以下是甲状腺癌,临床上鉴别的最佳手段是细针穿刺细胞学检测。

但是,即使是细胞学病理检查,其中仍有15%~30%病例的检查结果不确定,多推荐采用手术切除病理检查的方法确诊,分子生物学指标的进展提供了另一高准确率的诊断方法。

目前基因检测的手段包括基因表达分类和基因测序。多项研究表明,基因表达分类有高达95%的准确性(阴性预测值93%~95%),将显微镜细胞病理学回顾性检查不能确诊的甲状腺结节细针穿刺样本重新归为良性结节,使患者免受不必要的手术治疗,并有很大把握接受保守观察治疗。

预后评估

分化型甲状腺癌由于预后良好,避免过度治疗是需要在处理过程中时时考虑的问题,合适的治疗取决于对预后的准确判断,因此,分化型甲状腺癌预后的分级一直贯穿于其治疗始终。

临床上常用的预后评判手段是危险度分级,虽然有细微差别,但多数分级系统包括的危险因素主要集中在性别、年龄、肿瘤因素(包膜外侵、远处转移、肿瘤体积大)以及家族史、颈部放射史等其他危险因素。

与甲状腺癌相关的分子生物学预后指标主要有RAS、PIK3CA、PTEN、P53、ALK和BRAF等。

P53和ALK突变主要发生在分化差的甲状腺癌中,AKT1突变在报道中仅在转移灶中发现,原发灶中未探及。

RAS、PIK3CA、PTEN等均可作为预测分化型甲状腺癌侵袭性的分子指标。

最佳预后指标选择仍是BRAF。已有研究表明,BRAF突变被认为与分化型甲状腺癌的高侵袭性相关;此外,BRAF突变可导致肿瘤对放射性碘治疗抗拒,从而增加复发和转移的概率,导致患者预后较差。

BRAF突变可从细胞学穿刺标本中检测,在治疗前可确定基因突变状况,并对检测基因突变的病例采用更积极的治疗方式。例如,对分化型甲状腺癌原发灶的处理,腺叶切除还是全甲状腺切除一直是备受争议的话题。通过BRAF突变的检测,可能使一位临床上考虑腺叶切除的患者需要将全甲状腺切除纳入考虑范围,并可能需要更积极的淋巴结预防处理,例如预防性中央区淋巴结清扫等,使得对分化型甲状腺癌危险度的预测更加全面。

分子靶向药物治疗

放射性同位素治疗是分化型甲状腺癌治疗的重要辅助手段,但其中小部分肿瘤对同位素抗拒。对于放射性同位素抗拒且残余病灶无法外科切除的病例,传统上无有效治疗手段。甲状腺癌分子靶向治疗的发展为这些中晚期病例提供了治疗的选择,酪氨酸激酶抑制剂是其中最有前景的分子靶向药物,主要包括索拉非尼和舒尼替尼,但上述药物目前仍处于Ⅰ期临床试验阶段,有效率并不足以使其得到广泛推广。

针对其他分子靶点的临床试验也正在进行,例如针对BRAF突变或RAS基因突变的靶向药物等。特别值得一提的是,近期对lenvatinib的研究进展,RAS或BRAF基因突变的分化型甲状腺癌更易对lenvatinib治疗产生反应,但其临床效果仍需要大宗病例的临床试验证实。

分化型甲状腺癌传统上以超声穿刺等手段进行诊断,手术治疗为主,诊断率高且治疗效果好,人们常常满足于临床手段的效果。随着对分化型甲状腺癌研究的不断深入,其治疗目标也进一步提高,争取术前更准确地筛选出恶性结节,一次手术治愈。分子生物学诊断、分子靶向治疗帮助我们进一步接近这一目标,这要求甲状腺外科医生逐步了解并熟悉这些分子生物学进展,作为临床诊治的重要补充。

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