系统性红斑狼疮诊治最新进展

    |     2013年7月1日   |   技能实践   |     3 条评论   |    2612

北京协和医院风湿免疫科 冷晓梅

北京协和医院风湿免疫科 冷晓梅

 

诊断

系统性红斑狼疮国际合作组织(Systemic Lupus International Collaborating Clinics,SLICC)于2012年公布的系统性红斑狼疮(SLE)诊断新标准与美国风湿病学会(ACR)推行的标准均要求,至少有四条表现(至少一条临床表现和一条免疫学改变)。

为验证SLICC和ACR标准的一致性,欧洲学者对160例至少经过3位风湿病专家会诊诊断的SLE患者进行了回顾性分析,以评估SLICC和ACR的诊断标准。结果为, 在160例患者中,有11例不符合ACR诊断标准,仅2例不符合SLICC标准;10例不符合ACR标准的患者符合SLICC标准。 比较而言,SLICC 的SLE诊断标准更具有临床可操作性。

治疗

生物制剂

彼得里(Petri)教授等在本次年会上就目前SLE治疗中生物制剂的使用情况做了分析报告。

目前批准用于SLE治疗的生物制剂仅有贝利单抗(belimumab)一种,其他非适应证使用的生物制剂包括利妥昔单抗(rituximab)、阿巴西普(abatacept)、托珠单抗(tocilizumab),以及英夫利西单抗(infliximab)等。处于临床试验阶段的生物制剂包括blisibimod[B细胞活化因子(BAFF)抑制剂]、epratuzumab(CD22单抗),以及拉喹莫德[laquinimod(LAQ) ,一种新的免疫调节剂,通过作用于抗原提呈细胞,下调包括白介素(IL)-6、IL-12和IL-17在内的促炎细胞因子,起到抗炎的治疗作用]。

IRBIS(International Registry for Biologics in SLE)是由SLICC组织发起的观察SLE患者使用生物制剂情况的项目,目前由28个中心组成。

IRBIS的数据显示,该项目目前共登记纳入455例接受过生物制剂治疗的SLE患者,其中,曾接受利妥昔单抗、贝利单抗和 epratuzumab治疗者分别约为84%、10%和5%,接受抗肿瘤坏死因子制剂(anti-TNF)治疗者小于1%。

从临床角度分析,因主要器官-系统受累而使用生物制剂治疗的情况为,狼疮性肾炎(LN)占44%, 血液系统受累占17%, 肌肉骨骼系统病变占16%, 皮肤病变占10%,中枢神经系统病变占4%,其他占5%;其中, 为控制病情、减停激素以及为同时达到这两种目的而使用生物制剂的患者分别约为73%、5%和23%。

在开始使用生物制剂时,患者平均发病时间是9.5±7.9年,平均年龄是42.2±12.5岁。在使用生物制剂之前,91%的患者已经使用过至少一种免疫抑制剂。在随访两年后,SLE疾病活动指数(SLEDAI)和激素用量较基线时均有下降,但SLICC 损伤指数(SDI)没有变化。

作为首个被批准用于治疗SLE的生物制剂,贝利单抗对皮肤病变、骨骼肌肉病变、血管炎以及中枢神经系统病变等的疗效显著。新型BAFF抑制剂blisibimod经皮下注射给药,能够显著减少SLE患者蛋白尿, 同时改善抗双链DNA抗体、C3和C4水平,降低B细胞计数。Epratuzumab则是通过作用于B细胞而改善病情。

在此次大会上,还公布了LAQ治疗LN的临床Ⅱa试验结果。所有入组患者在接受LAQ治疗之前,皆已接受了针对LN的标准治疗,如吗替麦考酚酯(MMF)或激素。患者入组后维持原有治疗,随机被分为接受不同剂量LAQ或安慰剂治疗,共24周,通过检测肾小球滤过率和尿蛋白评估疗效。结果提示,在原治疗基础上,联合LAQ可以更好地改善患者肾功能。

他克莫司(TAC)

对于维持阶段出现病情反复的SLE患者,日本学者通过加用TAC进行联合治疗。在38例患者中,在维持阶段接受TAC联合治疗的28例SLE患者的病情均获得改善;泼尼松用量从(11.7 ± 5.6)mg/d降至(8.2 ± 4.2 )mg/d(P<0.001),血清补体C3c浓度从(74.7 ± 21.9 )mg/dl 上升至 (86.4 ± 17.8)mg/dl (P=0.006),抗双链DNA抗体滴度从(39.6 ± 68.0 )U/ml 降至(24.8 ± 49.1)U/ml(P<0.001),SLEDAI评分从6.2 ± 3.7降至2.6 ± 2.3 (P<0.001)。

同时,患者临床表现也有明显改善,尤其是头痛(由7例患者降至1例)、关节炎(由3例降至0例)、皮疹(由6例降至2例)、脱发(由5例降至0例)、黏膜溃疡(由2例降至0例)和发热(由5例降至1例)等情况。另有8例患者病情无改善,亦无加重。38例患者中,有2例因肌肉痉挛和横纹肌溶解退出试验。

香港学者研究发现,若使用低剂量MMF(1 g/d)联合TAC(4 mg/d)治疗难治性LN,则61%的LN患者病情获得改善。

SLE的心血管事件

SLE患者容易合并心血管疾病,SLE的这一疾病特点早在40年前就有报告,其中传统的心血管疾病危险因素和SLE的疾病特异性因素对心血管疾病的发生都起了重要作用。

尽管现有的治疗方法和药物已经减少了由炎症和主要器官衰竭所致的死亡,但是SLE患者的心血管疾病相关死亡率却并未相应下降,且已成为SLE患者的重要死亡原因之一。

近来有一系列研究正试图从临床水平、分子水平,以及基因水平来阐述SLE易发心血管疾病的病理机制,以及可能的治疗方法。

越来越多的研究报告了SLE和代谢综合征(MetS)之间的关系,可能的因素包括激素的使用、疾病的炎性活动以及患者的种族。

此外,维生素D(Vit D)在SLE患者合并MetS中的作用引起了广泛关注。已知低水平VitD和心血管疾病的发生及死亡率相关,为证实VitD在SLE心血管疾病中的作用,有学者进一步分析了SLE患者25-羟(25-OH)VitD水平和MetS的关系。

对入组患者进行MetS分层,并检测其25-OH VitD水平和高敏C反应蛋白(hsCRP)浓度。结果显示,VitD不足(<30 ng/ml)、缺乏(<15 ng/ml)和严重缺乏(<10 ng/ml)者分别见于95%、25%和3.5%的SLE患者;上述患者出现MetS的比例分别是8.3%、11%和22.2%。25-OH VitD水平>30 ng/ml的患者无一例合并MetS。线性回归分析提示,低25-OH VitD水平与MetS和hsCRP相关,是MetS的独立危险因素。

为进一步了解SLE患者合并心血管疾病的原因,有学者对两个组群、共计802例SLE患者进行了基因分析,结果显示,干扰素调节因子8(IRF8)的单核苷酸多态性(SNP)是SLE患者合并心血管疾病的危险因素[比值比(OR)=3.6]。IRF8等位基因阳性的患者更容易出现颈动脉斑块,并且动脉内膜明显增厚。

以上发现为SLE合并心血管疾病的治疗提供了新的思路。

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