重型地中海贫血防治最新进展

    |     2013年7月2日   |   技能实践   |     1 条评论   |    1421

地中海贫血(地贫)

地中海贫血(地贫)是一组遗传性肽链合成障碍导致的血红蛋白异常性疾病,常见的有两种类型。一种是α地贫,是由于α肽链合成障碍,β肽链相对过剩,导致血红蛋白异常,临床上常见血红蛋白H病(Hb-H病);另一种为β地贫,是由于β肽链合成障碍,α肽链相对过剩,导致血红蛋白(Hb)异常。

地贫患者的父母往往也是轻型地贫患者,也可以说是病理基因携带者——父母各自携带1个或多个病理基因。如果父母各自携带的病理基因同时遗传给子女,即子女有2个以上病理基因,在医学上叫做纯合子或双重杂合子状态,子女就可能患重型或中间型地贫;如果仅有1个病理基因遗传给子女,该子女就像其父母一样成为病理基因携带者,或轻型地贫患者。

重型地贫患者在给家庭带来巨大不幸的同时,也给社会造成沉重地负担。然而,重型地贫是可防可治的。以下就重型地贫的防治进展进行简要介绍。

流行状况

地贫主要发生在地中海沿岸国家,如意大利、希腊、伊朗、印度、埃及。“地中海贫血”病名由此而来。东南亚地区也是地贫的高发病区。在中国,地贫患者主要集中在广东、广西及其周边省份,如湖南、湖北、江西、福建、四川、云南、贵州等。为什么地贫发生在这些亚热带地区,一个可能的解释是,过去这些地区蚊子多,许多人死于疟疾,地贫基因的出现,使死于疟疾人数下降,地贫基因携带者逐渐流行起来,所以,实际上地贫基因是人类抵抗疟疾的进步基因。

根据世界卫生组织估计,全球的地贫发病率仅地中海地区约有20万纯合子β地贫患者。 目前,中国没有地贫发病率的准确数据,按2011年人口统计数据估算(广东省:10505万,地贫基因携带率2.54%;四川、重庆:11131万,地贫基因携带率2.18%;广西,4602.7万:地贫基因携带率5.5%),全国每年新增地贫患儿约1000例。 来自英国的数据显示,目前输血祛铁治疗使超过80%的地贫患者能生存到40岁,依此计算,全国地贫患者数将达4万例左右。

地贫可预防

地贫是严重影响中国南部,特别是广东、广西两省人口素质的先天性遗传病,在给家庭带来重大不幸的同时,也给社会带来沉重的经济负担,因此预防重型地贫患儿出生是最关键的。事实上,地贫是完全可以预防的。香港、台湾和新加坡经过多年的努力,当地居民重型地贫的发病率已接近0。

我们应该加大宣传力度,让准父母们意识到地贫的危害性。在产前检查中如果发现妊娠妇女患小细胞低色素性贫血,应立即要求其配偶也进行血常规检查。如果夫妻双方均患小细胞低色素性贫血,应立即进行地贫基因检查。如果夫妻双方被证实为地贫病理基因携带者,在妊娠第16周左右时应进行羊水检查,筛查地贫基因,如果胎儿携带2个及以上地贫基因,建议中止妊娠,避免悲剧的发生(见图)。

地贫临床分型

临床常见两种类型。α地贫临床上常见为Hb-H病,一般贫血较轻,脾大较明显,可以进行脾切除和脾栓塞,能明显改善症状。

β地贫分为轻、中、重3型。轻型(病理基因携带者)一般仅有轻度贫血,不需特殊治疗,可正常生活。中间型地贫Hb在70 g/L~90 g/L,生长发育会受到影响,国外现主张给予输血加去铁胺治疗。基因活化方法治疗中间型地贫有部分疗效,可以使用。重型β地贫患者多在1岁以内发病,Hb常在70 g/L以下,即使在西方发达国家,每年也要花费巨额资金在这部分患者的治疗上。

重型地贫治疗

目前重型β地贫的治疗方法有两种:一种为输血祛铁治疗,另一种为造血干细胞移植。

1.输血祛铁治疗

通过定期输血及祛铁,使Hb维持在90g/L~120 g/L左右,这样基本能保证患儿正常的生长发育。输血最好使用去白细胞的红细胞悬液,因为白细胞能引起机体对异抗原的反应,也常常是病毒的宿主,对身体不利。由于长期输血,会有大量的铁沉积在各个器官,导致器官功能衰竭,出现心、肝、肾及内分泌系统功能不全等临床表现,所以必须定期使用去铁剂。过去常用的祛铁剂为去铁胺,必须皮下注射。最近,有两种口服的祛铁药已经面市,方便而有效,但价格昂贵。 按患者生存到40岁和目前的价格计算,每例患者治疗需400~600万元人民币和80万毫升血。

2.造血干细胞移植

造血干细胞移植是目前能根治地贫的唯一办法。目前完成病例数最多的意大利佩沙诺(Pesano)中心,总治愈率接近70%。对于输血祛铁疗法效果好的患者,进行人类白细胞抗原(HLA)配型相合的同胞供者骨髓移植,治愈率接近90%。因此,HLA相合同胞骨髓移植是重型β地贫患者首选治疗方法。 但HLA相合同胞供者仅能满足1/4地贫患者需要。为了扩大移植供者池,HLA不相合父母亲供髓移植、非亲缘HLA相合供者和脐带血干细胞移植治疗地贫的研究均在进行中。

国内重型地贫治疗进展

广州南方医院儿科近年来对非亲缘HLA相合供者骨髓移植治疗地贫及异源外周血造血干细胞移植治疗重型地贫进行了研究,取得显著疗效。2012年笔者采用前瞻性非随机临床研究,总结分析了从2008年10月到2011年6月本院使用“南方-08-地贫(NF-08-TM)”新移植方案治疗100例重型β地贫患儿的结果。

NF-08-TM移植方案基于静脉注射白消安、环磷酰胺、氟达拉滨和塞替派方案进行改进,其中环磷酰胺前置具有明确的全球创新性。

研究组着重对82例重型β地贫患儿进行了分析,其中52例接受了非血缘供者外周血造血干细胞移植(PBSCT),其供体来自非亲属干细胞,HLA匹配良好;另外30例接受来自亲属供体的造血干细胞移植。这些患儿接受移植时的平均年龄为6.0岁,男女性患儿的比例为56:26。平均随访时间为24个月。

在这一方案指导下,两组患儿预期的3年总生存率和无β地贫生存率分别为92.3%和90.4%(非亲属组),以及90.0%和83.3%(亲属组)。移植物排斥反应,以及Ⅲ~Ⅳ级急性移植物抗宿主病的累计发生率分别为1.9%和9.6%(非亲属组),6.9%和3.6%(亲属组)。移植相关死亡的累计发生率是7.7%(非亲属组)和10.0%(亲属组)。

研究结果显示,在治疗地贫过程中运用新的疾病分层方法,采用外周血干细胞作为新的干细胞源,结合NF-08-TM地贫移植方案,临床取得显著效果——治愈率高达90%以上,远远高于意大利研究者报告的结果(治愈率75%)。数据分析表明,采用具有良好耐受性的NF-08-TM方案在两组中获得了相似的结果,今后,对于缺少匹配亲属供体的重型β地贫患儿,也可进行造血干细胞移植治疗。该研究的结果于2012年11月8日发表在《血液》(Blood)杂志。审稿专家对该研究结果给予了很高评价,称这是该领域的重要进步。

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