结直肠癌防治研究30年回顾

    |     2013年7月3日   |   医学动态   |     2 条评论   |    1964

20世纪 50年代

•5-FU成为结直肠癌主要化疗药物。

20世纪60年代晚期至70年代早期

•针对结直肠癌的筛查检测大大降低了死亡率。

1982

•全直肠系膜切除(TME)等局限性手术有助于直肠癌患者避免结肠造口术。

1985

•经肛门内镜显微外科手术(TEM)等微创手术对一些直肠癌有益。

1985-1991

•术后治疗可改善结直肠癌患者生存。

20世纪90年代

•新型基因检测被用于可升高结直肠癌危险的遗传疾病的检测。

1996

•伊立替康被批准用于晚期结肠癌治疗。

1997

•手术被证实可治愈一些晚期结直肠癌患者。

2001- 2004

•首个口服化疗药物卡培他滨有助于简化结肠癌治疗。

2012年的《中国肿瘤登记年报》数据显示,结直肠癌发病位居全国居民恶性肿瘤发病的第3位,位于肺癌和胃癌之后,而死亡率则位居第5位,排在肺癌、肝癌、胃癌和食管癌之后,这些数据表明大肠癌对中国居民的健康构成了很大威胁。今年适逢《中国医学论坛报》创刊30周年,借此机会,梳理近30年来结直肠癌的防治领域所取得的那些值得大家记住的成就。

外科治疗:柳暗花明再创新高

直肠癌与结肠癌的外科治疗

直肠癌的外科治疗 1907年1月,英国医生迈尔斯(Miles)根据直肠癌淋巴引流上、中、下3路的观点,成功施行了第1例根治性腹会阴联合直肠癌切除术。

1908年,Miles发表了他的警世论文,到1923年,他的研究报告65例,手术死亡率降至9.5%,局部复发率为29.5%。Miles倡导的腹会阴联合直肠癌切除术有可能治愈直肠癌,称之为“Miles手术”,这是直肠癌外科治疗的第一个里程碑,作为直肠癌的“金标准”手术延续数十年。

但是,Miles手术带来的乙状结肠末端永久性造口使患者十分困扰,例如,排便不能自控及造口术诸多合并症。保肛手术一直为直肠癌患者所祈求。

1939年,迪克森(Dixon)提出前切除术,但是肿瘤远端肠管切除多少才算彻底、安全、不致复发,这是医生和患者关注的焦点问题,争论不休。无论Miles手术抑或Dixon手术,局部复发率仍然较高,平均达到18.5%。

1982年,海尔德(Heald)首先提出全直肠系膜切除,认为“不适当的直肠系膜切除”导致直肠系膜内残留癌细胞,并极易引起癌细胞扩散、种植,成为术后局部复发的祸根。他提出全直肠系膜切除(TME)以达到彻底切除直肠癌,将局部复发率降至最低限度。

1992年,Heald报告152例直肠癌按TME原则切除,局部复发率仅2.6%。其他许多外科医生遵循TME原则切除直肠癌,局部复发率大多数<10%。Heald的TME被誉为直肠癌外科治疗的第二个里程碑。

针对直肠癌术后局部复发原因,1986年,奎尔克(Quirke)等首先指出环周切缘(CRM)对局部复发的重要性。他认为CRM阳性直肠癌术后局部复发率高,后为许多研究所证实。CRM检测具有重要的临床意义,除了能预测预后(局部复发、远处转移、无痛生存),还可以用来评价新辅助治疗的效果,并用于指导术后辅助治疗。

结肠癌的外科治疗 结肠癌手术一般认为只能按传统方法施行,不可能有更多的进展。2009年德国洪恩伯格(Hohenberger)基于TME的理念提出了全结肠系膜切除(CME)的原则和技术,使5年局部复发率由6.5%降至3.6%(P<0.05),5年生存率由82.1%升至89.1%(P<0.05)。

微创手术的发展

近30年,有利于患者康复和提高生活质量的微创外科手术在结直肠癌治疗中得到广泛应用和推广。

1984年,博伊斯(Buess)首次报道经肛门内镜显微外科手术(TEM)治疗直肠肿瘤,为早期直肠癌和腺瘤的治疗开辟了一个新途径。

1991年,雅克布(Jacobs)施行了首例腹腔镜结肠切除术;2004年美国COST试验和2002年雷斯(Lacy)等分别报告两项结肠癌随机临床试验比较腹腔镜手术与开腹手术结果,表明二者局部复发率、并发症发生率和总生存率无显著差异,认为腹腔镜手术可以替代开腹手术。

迄今,美国国立综合癌症网络(NCCN)直肠癌临床实践指南仍然未推荐腹腔镜下直肠癌切除。事实上,国内外许多单位都已经施行了腹腔镜下全直肠系膜切除术,效果与开腹手术相似,且术后恢复快、疼痛轻、术后肠粘连少、住院日短、降低费用和增加美容效果,但至今尚缺乏大样本的随机研究数据。

2003

•阿司匹林和抗炎药物塞来昔布有助于降低结肠癌危险。

2004

•FDA批准贝伐珠单抗用于晚期结直肠癌的治疗。

•腹腔镜下结肠癌手术有效,患者耐受性更佳。

•术前化疗和放疗可减少直肠癌患者的不良反应。

2004- 2006

•研究者发现每10年接受一次结肠镜检查可降低左侧结肠癌危险,但对右侧结肠癌的作用不明确。

2005

•常规结肠镜检查成为结肠癌最佳筛查方法。

2004- 2008

•两种靶向药物(西妥昔单抗和帕尼单抗)被批准用于晚期结肠癌的治疗。

2006

•花费更多时间来进行结肠镜检查可提高筛查准确度。

2007

•研究者发现,为进行结肠癌的精确分期,至少需要切除12个腹腔淋巴结。

2008

•分子标志物(错配修复基因)可预测化疗药物疗效及早期结肠癌患者的预后。

•低脂饮食和常规锻炼可降低结肠癌复发危险。

2009

•晚期不可治愈性结肠癌患者无需接受原发结肠肿瘤的手术,除非有严重并发症的情况。

•新型遗传学检测方法可预测结肠癌复发危险。

•充分肠道准备对于有效的结肠镜检查有必要。

(上接B6版)

机器人手术

更加令人兴奋的微创手术是机器人手术,1994年发明了伊索(AESOP)机器人手术操作系统,1998年研发了宙斯(Zeus)操作系统并完成了世界上首例跨洋的机器人手术。目前应用的是在宙斯系统基础上更完善的达芬奇(DaVinci)手术操作系统,图像清晰、操作便利、准确并可远程操作,受到外科医生青睐,还由于学习曲线短,没有腹腔镜手术基础的外科医生也能在较短时间内掌握。贝克(Baik)等报道113例低位直肠癌机器人手术与标准腹腔镜手术比较结果,前者并发症更少,切出标本质量更高。近30年来内镜下切除术发展也很快,内镜黏膜切除术(EMR)和内镜黏膜下剥离术(ESD)用于结直肠癌前病变和原位癌(Tis)者术后恢复快,肛门功能保存良好。随着上述新技术的发明和应用,手术器械亦不断改进,简单的几厘米手术刀演变出电刀、多功能电刀、超声刀、激光刀、Ligsure,以及闭合器、吻合器、切割器、TEM机械系统、机器人手术器械系统等。这些手术器械的创造发明又大大促进了外科治疗的发展。

结直肠癌肝转移也能临床治愈

在患者确诊结直肠癌时,20%~25%患者已发生肝转移;原发灶治疗后,异时性的肝转移发生率多达50%;尸检中,结直肠癌肝转移高达60%~71%。

上世纪90年代以来,学界认为只要原发灶已被控制(切除或根治)、估计切除转移灶后余肝>30%、肝外无不可切除转移灶,就可施行外科治疗,其他因素(转移灶大小、数目、部位等)仅对预后有影响,非绝对禁忌证;这使肝转移切除率大大提高,加上外科技术的进步和现代化疗及靶向药物治疗,使肝转移切除率提高到30%以上,患者术后5年生存率达到33%~58%,10年生存率为22%~28%。

汤姆林森(Tomlinson)等对1985~1994年间结直肠癌肝转移者前瞻性数据库进行回顾性分析,从肝切除后开始计算疾病特异性生存期(DSS),10年中,患者中位DSS为44个月;生存10年以后,有1例患者死于肝转移;生存10年以上的102例患者中,亦存在预后差的因素,包括同时性转移(7%)、无瘤间隔期小于12个月(36%)、两叶肝转移(25%)、淋巴结转移(50%)、多于一个部位的转移(39%)、转移灶>5 cm(35%)。

作者认为结直肠癌肝转移术后无病生存超过10年已属临床治愈,在经过仔细选择和精心治疗,就算有不良预后因素,1/6的肝转移者最终都可获得治愈。

化疗药物推陈出新,疗效节节攀高

氟尿嘧啶(Fu)长盛不衰,老药新用

近30年来,氟尿嘧啶类药物在大肠癌的应用进展有如下两方面。

持续静脉输注较推注更安全、有效 由于半衰期很短(6~20分钟),既往使用原则为多次重复静脉推注来维持血浆药物峰浓度,但由此也带来了极大的消化道黏膜损伤和骨髓抑制等毒性,影响了药物的安全性。

自上世纪90年代,肿瘤学家格莱姆特(Gramont)发现,通过持续静脉输注氟尿嘧啶类可长时间维持有效的血浆药物稳态浓度,保证了该类药物的疗效,显著减少了消化道黏膜和骨髓毒性,形成了经典的“持续静脉输注双周方案”(sLV5Fu2),替代了传统静脉推注方案,迅速成为目前大肠癌化疗方案中氟尿嘧啶类药物静脉使用的标准。可以说,更改使用途径,让老药焕发出了新的光彩。

口服氟尿嘧啶药物的开发 5-氟尿嘧啶(5-FU)由于只能静脉使用,且组织特异性低,故临床使用不方便、消化道和骨髓毒性较大,而其前体药物的开发得以实现口服给药,提高疗效并降低了毒性。

最早的口服氟尿嘧啶类药物是1967年合成的第1代口服前体药替加氟,之后1976年合成了第2代前体药去氧氟尿苷,目前最成功的当属第3代前体药物,分别是1992年合成的卡培他滨和1993年合成的替吉奥。卡培他滨目前已经成为治疗大肠癌应用最为广泛的药物,可以替代静脉用5-FU。

伊立替康和奥沙利铂:两大新型细胞毒药物问世,大肠癌化疗三足鼎立

在5-FU独自支撑大肠癌化疗近40年后,1996年,大肠癌化疗药物的阵营里,迎来了新成员——新型细胞毒化疗药物伊立替康(CPT-11,喜树碱半合成衍生物,可特异性抑制拓扑异构酶Ⅰ)被批准与氟尿嘧啶类药物联合,用于晚期大肠癌的化疗。

2002年,另外一种新型细胞毒化疗药物,奥沙利铂(L-OHP,草酸铂,第3代铂类)也被批准与氟尿嘧啶类药物联合用于治疗晚期大肠癌。

伊立替康和奥沙利铂相继加入到大肠癌化疗药物列表,显著提高了化疗疗效,使得晚期大肠癌的中位生存从使用5-FU时代的大约10~12个月,迅速提高到18~20个月。

从此,大肠癌化疗翻开了新的篇章,从单药的5-FU时代进入三足鼎立的后5-FU三药联合方案时代,而氟尿嘧啶类药物分别与伊立替康和奥沙利铂组合形成的标准化疗方案FOLFIRI、FOLFOX和XE-

LOX,也一直使用至今。

靶向药物:锦上添花,大肠癌疗效再上一层楼

2004年,抗血管内皮生长因子(VEGF)的单克隆抗体贝伐珠单抗获批用于联合化疗治疗晚期大肠癌,成为该领域的第一个抗血管生成靶向药物,也拉开了大肠癌靶向治疗的序幕。多项临床研究证明,和常用的化疗方案例如FOLFOX、XELOX或FOLFIRI方案联合,贝伐珠单抗能延长晚期大肠癌患者的生存。

随后,抗表皮生长因子受体(EGFR)单克隆抗体西妥昔单抗获批成为第2个用于晚期大肠癌的靶向药物,西妥昔单抗可单药或与化疗FOLFIRI/FOLFOX联合提高晚期大肠癌疗效。至此,大肠癌靶向治疗进入应用抗VEGF和抗EGFR药物的双雄时代。

此后几年中,分别又有抗VEGF类的Aflibercept和抗EGFR类帕尼单抗(panitumumab)两种药物获批该适应证。

2013年获批的小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)瑞格非尼(regorafenib)又掀开了晚期肠癌靶向治疗新一页,在接受过所有3个细胞毒药物、抗VEGF和EGFR两类靶向药物治疗最终失败的终末期患者,瑞格非尼单药能延长患者1.4个月的生存,这不但使其成为第1个用于治疗晚期大肠癌的TKI,也为已经进入治疗平台期的大肠癌靶向药物的开发带来了新的曙光和思路。

历经近30年的发展,大肠癌的系统化疗药物形成了三类细胞毒药物(氟尿嘧啶、伊立替康、奥沙利铂)、两类前线单抗类靶向药物(抗VEGF单抗、抗EGFR单抗)和一类末线小分子TKI靶向药物(瑞格非尼),正是这些有效的药物,成为肿瘤临床医生手中强有力的抗癌武器,为大肠癌治疗疗效带来一个又一个新的高峰。

综合治疗理念深入人心

新辅助和辅助化疗:显著提高肠癌根治术后疗效 单药氟尿嘧啶被证实辅助化疗可以提高Ⅲ期结肠癌术后的5年生存率,正式确立辅助化疗重要地位,让大肠癌的治疗进入综合治疗时代。随着卡培他滨和奥沙利铂被证实可以显著提高辅助化疗疗效,大肠癌的辅助化疗已经成为肿瘤规范化治疗的典范。标准的适应证即高危Ⅱ期和Ⅲ期患者,标准药物即氟尿嘧啶和奥沙利铂,标准方案即氟尿嘧啶类单药或联合方案FOLFOX,标准的疗程为6个月。

局部进展期中低位直肠癌放化疗进展 盆腔的特殊解剖结构导致该期患者手术的盆腔局部复发率异常高,尽管全直肠系膜切除

(TME)手术原则极大降低了局部复发率,但研究发现放疗还能进一步降低手术局部复发率。2004年,德国AIO-94研究证实术前放疗联合同步5-FU化疗,虽未提高长期生存,但显著降低局部复发率,且较术后放化疗毒性明显降低,从此术前放化疗成为局部进展期中低位直肠癌的标准治疗模式。

多学科综合治疗(MDT)理念的建立 MDT是以肿瘤特征为基础,结合患者身体状况和社会经济状况,参考当地医疗技术,应用可获得的有效治疗手段,在循证医学指导下多个相关学科合作为患者提供科学、规范、合理的个体化治疗。

目前推荐的大肠癌MDT运作核心程序包括,基于治疗目的(治愈还是姑息治疗)而将晚期大肠癌患者先进行分类,转移瘤(尤其肝转移)能完全切除(R0切除)者,手术切除联合围手术期化疗来寻求疗效最大化;暂不能切除但有望通过化疗转化为可切除者,通过MDT寻求最大转化率;没有转化机会的晚期患者,“三药原则、整体规划、治疗的延续”等理念在保证患者生活质量的同时获得生存最优化。

KRAS:开启肠癌个体化治疗新时代 2008年,KRAS基因突变与抗EGFR单抗耐药关系被发现,该基因突变者将不会对抗EGFR单抗的治疗产生疗效,治疗前事先预测并甄别出治疗可能耐药的患者,使其免于治疗痛苦。

2009年,发现另外两个分子标志物,MMR(错配修复)蛋白或MSI(微卫星不稳定性),MMR发生突变(即dMMR)或高度MSI者预后良好,但不会从氟尿嘧啶单药辅助化疗中获益,对该群体不推荐单药氟尿嘧啶辅助化疗。

筛查挽救患者生命

我国大城市结直肠癌发病率与死亡率年均增加约5%。美国自上世纪80年代中叶开始下降,至90年代中叶更加明显,原因归功于筛查和消除致病危险因素及治疗水平提高。

控制结直肠癌流行的最重要手段就是筛查,可以消除癌前病患;达到“三早”(早发现、早诊断、早治疗),早期结直肠癌治愈率可达90%。美国50岁以下者不推荐筛查,结直肠癌发病率自1994年以来男女合计每年增加2%。我国于2007年开展了大规模人群结直肠癌筛查,2010~2012年初筛人数达46万余人,发现病例数达1455人,早诊率近90%,绝大部分得到及时治疗。

阿司匹林:化学预防的奇兵?

阿司匹林被证实可减少结肠腺瘤(结肠癌前病变)的发生风险。COX2抑制剂塞来昔布,也可能具有类似功效。2012年,《新英格兰医学杂志》(N Engl J Med)发表美国研究表明,PIK3CA突变的结肠癌患者,术后接受阿司匹林治疗能显著延长生存。

结直肠癌疗效显著提高

1940~1960年,美国统计结直肠外科患者5年生存率:结肠癌为48%~56%,直肠癌为44%~50%;英国对1960~1987年3万例结肠癌和直肠癌的分析显示,术后5年生存率分别为56.1%和45.1%。

1975~2005年美国统计结肠癌和直肠癌5年生存率分别为66%和69%(80年代为59%和57%);挪威癌症中心报告直肠癌根治术后5年生存率>70.0%(80年代为54.9%);荷兰东南部1995~2000年直肠癌应用TME和术前放疗,5年生存率达61%(80年代为49%);上海复旦大学肿癌医院直肠癌术后5年生存率75%。

30年来,全球的结直肠癌防治领域取得了巨大的成就,患者生存率得到明显提高。生命无价,与癌症患者的生存期盼相比,今天所取得的这些成就,还是显得微不足道,结直肠癌的防治仍然任重道远,路漫漫其修远兮,患者的期待就是我们求索的动力!

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