汇聚国内外专家意见,共商CML诊疗

    |     2013年7月4日   |   医学动态   |     0 条评论   |    2121

随着第二代酪氨酸激酶抑制剂(TKI)临床应用的增多,人们对慢性髓性白血病(CML)的治疗目标、治疗选择和治疗监测的认识也日益深入,国内外临床实践指南也随之变迁。为进一步提高我国临床CML诊疗水平,5月19日,由诺华公司主办的2013年CHINA GOLS(Global Opinion Leader Summit,全球意见领袖峰会)在北京举行。在本次会议上,国内外血液肿瘤领域专家对CML治疗目标的演变、CML分子检测标准化、国内外相关指南的更新、CML一/二线治疗等相关问题作了精彩讲解和深入研讨。

交流CML治疗理念

CML治疗目标的演变

英国皇家利物浦大学医院理查德·克拉克(Richard Clark)教授指出,CML患者疾病进展至加速(AP)和急变(BP)期大部分发生在治疗早期,且进展后的中位总生存(OS)很差,仅约10.5个月,因此,在CML治疗的前2年阻止疾病进展具有重要意义,阻止疾病进展也是CML治疗的一个主要目标。要达到这一目标,就需要追求更早达到更深的分子学反应。克拉克教授用多个数据阐述了早期达到深层分子学反应与OS和无事件生存(EFS)之间的关联性。如ENESTnd研究中尼洛替尼治疗的患者第3个月BCR-ABL≤10%和>10%者4年OS率有显著差异,分别为96.7%和86.7%(P=0.0116)[Blood 2012;120(21):(摘要0167)]。IRIS研究中18个月时达到MMR的患者7年EFS显著高于未达MMR患者。

另外,ENESTnd研究显示,达到CCyR和MMR的患者仍可能发生进展,而达到BCR-ABL降低4.5个对数级(log)的完全分子学反应(CMR,MR4.5)的患者在随访4年时仍无一例疾病进展,患者有可能得以停药。而与伊马替尼相比,第二代TKI可更快达到更深的分子学反应,使得更多患者可能进入停药研究。因此,CML的治疗目标在不断提高,直至治愈(图1)。同时,克拉克教授也强调了国际标准化(IS)对于确定真正MMR的重要性。标准化前后的分子学检测结果很可能存在较大差异。

最后,克拉克教授总结强调,尽管细胞遗传学检测在目前仍是一种标准,但标准实验室的分子学检测结果更为准确;达到稳定的MMR预示疾病进入“安全港”,而更深的分子学反应是停药的前提条件。在第二代TKI时代,研发更标准化的分子检测方法检测更低水平的BCR-ABL将是未来的发展方向。

我国CML分子检测标准化进程

北京大学人民医院、北京大学血液病研究所秦亚溱研究员指出,根据BCR-ABL mRNA水平评估分子学反应是CML患者TKI治疗的重要疗效监测指标。

BCR-ABL mRNA的实际水平反映实际的肿瘤负荷,但影响因素众多,结果不准确。因而,通过肿瘤负荷的下降程度来评估疗效成为主要策略,评估方法包括与自身初诊时的BCR-ABL mRNA水平或与基线值进行比较。基线值来自IRIS研究,MMR为与基线水平相比,BCR-ABL mRNA水平下降3 log。与自身初诊水平相比,基线值效果相似,但使用更简便。1996年,IS的概念首次被提出,通过转换系数(CF),校正不同实验室检测的BCR-ABL水平(BCR-ABLIS),可使结果简单、清晰、易懂,并具有可比性。北京大学血液病研究所的结果表明,BCR-ABL对数下降和BCR-ABLIS这两个分子学反应指标对12个月CCyR及18个月MMR的预测作用相似,但BCR-ABLIS可更好地预测无进展生存期(PFS)及长期反应,同时IS方法具有更强的区分患者能力,也实现了不同实验室结果的可比性。

为推动我国BCR-ABL标准化检测,2010年北京大学人民医院等全国10家医院启动了中国CML患者定量PCR检测合作项目,项目实施后,各家医院结果差异明显变小,检测结果准确性也明显提高。秦亚溱研究员表示,2011年11月,北京大学人民医院通过与阿德莱德(Adelaide)国际参比实验室间样本交换比对和确认,获得了有效的CF(0.65),未来将吸收更多有检测能力的医院进入项目组,促进国内分子检测水平的提高。

解读国内外最新指南

2013 ELN指南: 进一步强调早期分子学反应

加拿大皇家维多利亚医院皮埃尔·拉诺维尔(Pierre Laneuville)教授指出,TKI治疗的早期分子学反应与长期预后相关,尤其是3个月时的BCR-ABL转录本水平(以10%为截点),是预测TKI治疗CML转归的必需因素。多项研究表明,3个月时达到BCR-ABL≤10%(或Ph+≤35%)的患者其OS和PFS均显著优于未达标的患者。

另外,ENESTnd研究的标志性分析也表明,3个月时,与伊马替尼组相比,尼洛替尼组有更多患者达到BCR-ABL≤10%(90.7%对66.7%),也意味着尼洛替尼可更早达到更深的分子学反应。因此,基于多项循证医学证据,2013年欧洲白血病网(ELN)指南进行了大幅更新,尼洛替尼等第二代TKI进入一线治疗行列,CML慢性期患者的一线治疗各时间点疗效评价标准均相应提高并加入分子学检测结果(表1)。对于治疗失败或警告患者的早期转换,拉诺维尔教授也指出,这是目前的一个热点问题,虽然缺乏相应的前瞻性数据,但是第二代TKI可以更快达到更深程度的分子学反应,临床获益值得肯定。

对于当前的一线治疗选择,拉诺维尔教授的个人观点是,存在高度进展风险的中危或高危患者以及治疗目标达到更深分子学反应(尤其是对于低危患者)者,使用第二代TKI;在老年患者或有其他合并症、严重并发症的患者中,若治疗目标是获得可能的最佳OS,伊马替尼可能是一种选择。在进行治疗决策时应仔细考虑不同药物的毒性特征。

2013版《中国CML诊疗指南》:治疗目标不断提高

中国医学科学院血液病医院王建祥教授表示,5月15日《中华血液学杂志》发布了2013版《中国CML诊疗指南》。在会议上,他从多个方面进行了新指南的介绍,其中最重要的部分是CML慢性期一线治疗疗效评价标准的更新(表2)。目前我国CML慢性期的一线治疗仍为伊马替尼,但基于各项国际研究的数据,新版指南在各时间点均加入分子学反应标准,且疗效标准较旧版也更高。尤其是3个月时分子学反应标准与ELN2013版一致,达到BCR-ABLIS≤10%为疗效满意,明确了3个月时BCR-ABL水平的重要性。

另外,基于仅伊马替尼为一线治疗等中国国情,新指南加入了次佳反应的定义,并指出对次佳反应的患者可结合具体情况考虑更换第二代TKI或维持伊马替尼原剂量并继续观察。治疗失败或不能耐受的患者则应及时更换第二代TKI,有条件者进行移植评估或参与临床试验。对于CML AP/BP期患者,指南均建议TKI治疗。伊马替尼治疗失败后第二代TKI的选择应根据病史、合并症和药物不良反应等综合考虑,突变类型作为参考。

聚焦CML临床研究进展

尼洛替尼一线治疗中国单中心研究结果

北京大学人民医院、北京大学血液病研究所江倩教授报告了该中心入组的59例初发CML慢性期患者随机接受尼洛替尼和伊马替尼一线治疗的初步结果,主要观察指标为12个月的MMR。结果显示,与伊马替尼组相比,尼洛替尼组患者能获得更快、更多比例和更深层次的早期细胞遗传学/分子学反应,也有更多患者在6个月和12个月时获得2013 ELN指南定义的最佳反应,但是这种最佳反应能否转化为PFS的优势还有待更长时间的观察分析。

早期转换在CML治疗中的重要意义

浙江医科大学附属第一医院金洁教授指出,伊马替尼的出现使得CML的生存明显改善。但是IRIS研究证实,不良反应可导致5.4%的患者停药,而不良事件所致的依从性降低还可能带来更为严重的后果。第二代TKI的出现使CML患者有了更多选择。

ENRICH研究提供了CML患者伊马替尼治疗不耐受者早期转换为尼洛替尼治疗的证据。伊马替尼治疗发生慢性轻度不良事件而转换为尼洛替尼治疗后,大部分患者改善或消除了伊马替尼相关不良事件,生活质量得到改善。同时,在转换为尼洛替尼治疗后,大部分患者获得了更好的分子学反应,91.8%的患者获得MMR, 57.1%获得MR4,38.8%获得MR4.5[Blood 2012;120(21):摘要3782]。

基于中国国情,2013中国CML指南加入了疗效欠佳的标准,3个月细胞遗传学反应达CHR,但未达mCyR,或分子学反应BCR-ABLIS>10%的患者;6个月达mCyR但未达PCyR,BCR-ABLIS>10%;12个月 BCR-ABLIS>1%;18个月未达MMR的患者均为疗效欠佳。与疗效满意相比,疗效欠佳更接近治疗失败。研究显示,伊马替尼治疗18个月未获得MMR的患者丧失CCyR几率为24%。

有研究显示,对于伊马替尼治疗疗效欠佳者,单纯增加剂量仍有57%的患者无获益,并导致更多患者停药[Haematologica 2011;96(s2):58]。ENESTcmr研究则显示,伊马替尼治疗≥2年未获得CMR的CML慢性期患者转换为尼洛替尼治疗后获得了更高的MMR率(83.3%对53.6%,P=0.0342)及更深程度的分子学反应MR4.5和CMR [图2,Blood 2012;120(21):摘要0694]。ENABL研究同样显示,伊马替尼治疗分子学反应欠佳患者转至尼洛替尼治疗,所有患者维持CCyR,83%患者获得MMR[Blood 2011;118(21):1193]。

因此,无论对于伊马替尼不耐受患者,还是伊马替尼治疗疗效欠佳的患者,换用尼洛替尼治疗可在生活质量、治疗反应等方面有更好的获益。

CML治疗追求的目标

武汉协和医院邹萍教授明确指出,CML治疗早期追求更快获得更深程度的分子学反应。在治疗后期,获得治愈是学界追求的最终目标。她对后者进行了重点探讨。

关于停药可能性,研究显示,获得CCyR、MMR的患者停药后分子学和(或)细胞遗传学复发率为100%。而STIM研究显示,伊马替尼治疗3年以上、获得MR5 2年以上的CML慢性期或AP期患者,中位随访超过1年后,39%的患者维持无分子学复发。大多数患者复发发生在停药后3个月内(58/61)。并且,大部分复发患者对伊马替尼再治疗仍然敏感,可重新获得MR5。一项获得MR5的CML患者中断第二代TKI的研究显示,中位随访16个月无分子学复发生存率为58.3%。这些数据均提示在达到持续深度分子学反应患者中停药的可能性。同时,邹萍教授也指出,停药应在有密切随访和监测的临床研究中进行,不应随意尝试。另外,邹教授指出,以下因素可能与成功停药相关,如低Sokal风险评分、既往接受过IFN-α、TKI持续时间≥50个月、停药前CMR持续时间超过2年等,明确结论仍需进一步研究。邹教授也指出,白血病干/祖细胞是治疗后复发的根源,未来的研究方向之一是采取包括新的小分子拮抗剂、IFN-ɑ联合TKI等在内的多种方法来清除CML干/祖细胞,达到治愈CML的目的。在研的小分子拮抗剂包括口服Smo选择性抑制剂LDE225和Smo拮抗剂LEQ506,其中LDE225在小鼠CML模型中与尼洛替尼联合已显示了抗肿瘤活性,是一种有希望的新型药物。通过IFN-α激活CML干/祖细胞,使其对TKI敏感,这种老药新用策略同样令人期待。

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