功能性治愈 艾滋病研究新热点

    |     2014年1月3日   |   医学动态   |     0 条评论   |    6474

人类发现艾滋病距今已有30余年,高效联合抗逆转录病毒的广泛应用,使其发病率和病死率大大降低。但由于感染者体内潜伏感染病毒库的存在,抗逆转录病毒疗法虽能最大限度抑制病毒复制,却无法彻底清除病毒,患者仍需终身服药。长期服药可能导致依从性差、耐药率升高、药物不良反应增加等不利因素,而功能性治愈可使终身治疗变为“有限疗程”,故而成为艾滋病研究领域的热点。

什么是功能性治愈

所谓功能性治愈,是指在停用抗逆转录病毒治疗后,体内病毒仍控制在检测线以下,且CD4细胞的数量和功能维持在正常范围。功能性治愈不同于彻底治愈,病毒并未被完全清除,但患者不再需要抗病毒治疗抑制病毒复制。功能性治愈虽是近几年提出的新概念,但研究人员一直在朝该方向努力。1999年,《新英格兰医学杂志》报道一名HIV感染者在急性期启动抗逆转录病毒治疗近6个月后停药,随访两年患者体内未检测出艾滋病病毒。自此,学界逐渐形成功能性治愈的理念。

经典病例令人振奋

2007年,一位同时罹患艾滋病和白血病的患者(下称“柏林病人”),在柏林行异体骨髓造血干细胞移植治疗白血病,术后立即停用抗逆转录病毒药物。随访发现不仅白血病被治愈,患者体内的艾滋病病毒也“毫无踪影”。这一事件当时在艾滋病患者和研究者中引起了巨大轰动,人们一度认为寻找到了“治愈”艾滋病的良方。然而,在随后的研究中科学家发现了该病例并不具备可复制性,因为骨髓移植不仅费用高昂、操作复杂、充满风险,并且捐献者须携带CCR5 △32的纯合子基因,还要考虑人白细胞抗原配型,找到合适的捐献者无异于大海捞针。尽管如此,“柏林病人”仍是第一位真正实现“彻底根治”的艾滋病病人。该病例激发出科学家的灵感,以功能性治愈为目标的“基因疗法”探索之路从此开始。

2013年3月美国研究人员在第20届逆转录病毒和机会性感染大会上报告,他们首次实现了对一名感染HIV婴儿的功能性治愈。这名现年3岁的孩子已停止治疗18个月,依然保持健康,多次检测均未发现其体内有病毒活动的迹象。患儿的母亲是HIV感染者,且未进行母婴垂直阻断。患儿出生后病毒检测呈阳性,医生在患儿出生30小时内启动三药联合抗逆转录病毒药物治疗,共持续18个月。停药10个月后复查,患儿体内未检测出病毒。该功能性治愈婴儿的发现,突显出早期干预治疗研究的必要性。但早期抗病毒治疗对婴儿生长发育的影响及安全性,如肝肾功能损害、过敏反应、骨髓抑制等尚未研究。该病例究竟是一个巧合,还是能被广泛“复制”,有待进一步探讨。

“复发”带来的启示

2013年7月,美国波士顿研究人员亦报道了两名同时患有艾滋病和淋巴瘤的患者(下称“波士顿病人”)在接受造血干细胞移植术后,同时服用抗病毒药物,患者体内的病毒水平维持在检测线以下的消息。然而去年12月6日,相关研究人员再次宣布,上述患者分别在停药12周和32周后体内病毒反弹。这一事件似乎给艾滋病功能性治愈的可重复性带来了质疑,但笔者认为“波士顿病人”不能称为功能性治愈的病例。

首先,“波士顿病人”在病毒被抑制的同时仍服用抗病毒药物,一旦停药,最短3个月便出现反弹;而“柏林病人”是在术后立即停止抗病毒治疗,且体内病毒随访至今仍检测不到。其次,两者在移植供体上存在根本的区别。趋化因子受体5(CCR5)是HIV侵犯靶细胞的重要辅助受体,“柏林病人”的供体携带有CCR5突变的纯合子基因(CCR5△32/△32),该基因表达含有缺陷的CCR5,从而使HIV无法感染靶细胞。而“波士顿病人”骨髓移植的供体携带CCR5野生型基因(CCR5+/+),移植后再生的免疫细胞表达正常的CCR5无法抵抗HIV入侵,移植后在未停用抗逆转录病毒药物的情况下虽将病毒控制在检测线以下,但仍有部分残留和潜伏的病毒。一旦停药,病毒就可能再次侵犯免疫细胞,出现反弹。

“波士顿病人”虽未达到预想的“治愈”,但依然提供了新的线索,即CCR5受体基因的确在HIV感染靶细胞过程中起关键作用,并且艾滋病病毒潜伏的程度比科学家预想的更深、更持久。 

我国政府高度重视艾滋病功能性治愈研究,2014年新增的国家“十二五”重大传染病专项“艾滋病功能性治愈的临床治疗方案研究”即将启动,以期通过早期治疗、药物激活潜伏病毒库、输注细胞毒性T淋巴细胞联合抗反转录病毒治疗三方面措施,阐明功能性治愈的发生机制,进而寻找到功能性治愈的有效途径。

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功能性治愈热门研究方向

目前有关艾滋病功能性治愈的研究,主要概括为以下几方面:

1.通过极早期治疗以控制病毒复制。在患者处于感染急性期或通过药物刺激机体形成类似感染急性期的环境时,启动抗逆转录病毒治疗抑制体内病毒,并尽可能减少病毒库形成。

2.激活潜伏的病毒库后再消除。通过细胞因子IL-7或组蛋白去乙酰化酶抑制剂等手段激活潜伏病毒库,再联合抗病毒治疗清除病毒。

3.通过增强机体免疫应答,达到控制病毒目的。主要为治疗性疫苗和中和抗体。

4.通过“基因工程”让机体细胞产生抵御病毒的能力或使HIV基因丧失复制能力。例如,通过基因插入等手段,人为制造表达CCR5缺陷的免疫细胞,从而使得HIV无法侵入免疫系统;亦有研究通过基因修饰等方式使HIV基因表达沉默。

 

 

新闻回放

被“治愈”者病情“复发”

美国波士顿这两名艾滋病患者因患有淋巴瘤分别于2008年与2010年接受了骨髓移植手术治疗。接受手术8个月后,他们体内的艾滋病病毒消失。2013年上半年,他们同意停用抗逆转录病毒药物,以研究骨髓移植是否“治愈”了他们的艾滋病。去年7月,研究人员亨里奇在一个国际艾滋病会议上提交了他们治疗初获成功的报告,令医学界兴奋。但仅仅一个月后,一名停药12周的被“治愈”患者体内就再次检测到病毒。另一名患者坚持继续停药,去年11月即停药32周后,发现病毒“回归”。去年年底研究者宣布两人病情“死灰复燃”,并证实他们都已重新接受抗逆转录病毒治疗。

感染病毒新生儿获功能性治愈

《时代》周刊报道,一名感染HIV病毒的孕妇生下的婴儿在经过两年的治疗后似乎摆脱了病毒。这名婴儿获得了功能性治愈。

一般来说,医生会在分娩过程中给HIV阳性孕妇及新生儿同时使用某种单一的抗逆转录酶药物,以阻止母亲把病毒传给婴儿。但由于这名婴儿的母亲不知道自己感染了HIV病毒,因此分娩时未能采取防范措施。于是密西西比大学医学中心的儿科医生考虑使用药力更强的组合药物碰碰运气。结果这种办法奏效了,即使在婴儿停止用药之后,病毒也没有重新出现。

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