抗血小板和保护胃黏膜如何协同

    |     2014年1月30日   |   医学动态   |     0 条评论   |    2669

两类药的合与分

大量循证证据证实,口服抗血小板治疗可有效降低风险人群的不良心血管事件。然而,伴随抗血小板新药的研发,以及双联、三联强效联合应用,在抗栓疗效强度增加同时,出血事件也随之上升。其可致患者住院甚或死亡的严重消化道出血尤其受到关注。因此,欧洲心脏病学会(ESC)、美国心脏病学会基金会(ACCF)、美国胃肠病学会(ACG)与美国心脏学会(AHA)共同制定的指南或共识均推荐:在急性冠脉综合征(ACS)的患者起始双联口服抗血小板治疗(DAPT)时,建议使用质子泵抑制剂(PPIs)保护胃肠黏膜,尤其是患者存在消化道出血病史、溃疡或者有多重高危出血因素,如高龄、合并应用非甾体类消炎药(NSAIDs)或糖皮质激素、联用抗凝药物以及幽门螺旋杆菌感染的患者。

然而,一些研究提示,可能通过相同的酶代谢,这两类药联合使用时可相互影响,从而影响患者的临床预后。2009年欧美药监组织均对奥美拉唑发出警示,口服抗血小板药物合用PPIs的安全性受到广泛质疑,随之出现了寻找合理用药策略的大量研究,目前常用的四种口服抗栓药均有涉及。

不同药物需不同对策

乙酰水杨酸类以阿司匹林为代表的乙酰水杨酸类抗血小板药物,并不主要经过细胞色素P450酶系统,因此理论上它们应该与PPIs不会相互影响。但在两项研究中却发现,合用PPIs的冠心病患者残余血小板聚集活性更高,再次发生心肌梗死、脑卒中、心血管死亡的风险升高。其原因究竟是需联合用药患者的自身病情更复杂,还是药物之间的相互影响,目前仍然未知。因此,可以认为,ASA与PPIs联用是合理和安全的,没有强有力的证据支持PPIs可降低ASA的疗效。在消化道出血的高危人群中,需接受ASA抗血小板治疗时应使用PPIs预防消化性溃疡。

氯吡格雷氯吡格雷是口服抗血小板治疗中具有里程碑意义的药物之一,其疗效优于阿司匹林,所以也常与PPIs合用。在临床实践中,奥美拉唑是引起氯吡格雷疗效争议最大的PPI。2008年,法国学者Gilard M进行了一项前瞻随机对照试验,首次揭示了DAPT(其中包括氯吡格雷)的疗效可能受奥美拉唑影响,随后促发了多项研究的进行。在众多研究中,既有认为两药相互影响的,也有提出它们互不影响的。其中,药物相互作用的证据更多来源于体外实验室,而PPIs影响临床预后的依据为回顾性队列研究。同时,也欠缺强有力的证据支持何种PPI更具减少影响氯吡格雷作用的优势。所以,现有结论未能明确指导以往间隔用药在理论上可一定程度避免其相互作用;PPIs在给药12h后体内的浓度已经下降至较低水平,氯吡格雷一般在吸收后4~6h浓度较低或无法测及。鉴于PPIs在餐前作用更佳,可早餐前应用,而氯吡格雷应在睡前服用。

普拉格雷普拉格雷也经肝酶P450系统代谢转化为活性成分,因此面世之初,便遭到药物相互作用的质疑。近期研究结果虽然未能提示普拉格雷在药物保守治疗的ACS患者中疗效优于氯吡格雷,但在随机联合PPIs治疗的亚组分析中,普拉格雷组的事件率较氯吡格雷更低。由此可见,在需要PPIs治疗的ACS患者,使用普拉格雷可更有效地降低患者的不良预后。整体而言,现有的资料并无充分的证据表明临床应用普拉格雷时应避免联合PPIs。

替格瑞洛由于代谢途径不同,人们猜测替格瑞洛能避免与PPIs产生显著相互的药代学影响。研究也显示,替格瑞洛的有效性不受基因多态性的影响,它有望成为既优化ACS药物疗效,又较少与PPIs发生相互作用的药物。在临床中,替格瑞洛联合应用PPIs是合理安全的。但是,未来也需密切关注替格瑞洛与CYP2C19以外肝酶对其药代学及药效学的真实影响。

未来先基因检测再选药

PPIs与多种抗血小板药物同时经P450酶系统代谢,但仍需更多的研究证实PPIs影响抗血小板药物的疗效。其中,氯吡格雷疗效更多可能与CYP2C19的基因多态性相关。患者需要PPIs治疗或许本身就标志着其更具不良的预后,而不是PPIs药物的不良反应直接导致。未来,更优越的策略也许是基因检查或血小板功能检测指导,个体化应用抗血小板药物,也期待着研发更为安全有效的新型药物以摆脱临床困境。但是,就现况而言,遵循指南、合理用药、严格掌握药物适应证是真正使患者受益的策略。

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