万古霉素，MRSA治疗历久弥坚

在2010年中国CHINET细菌耐药性监测显示的前10位细菌中，金黄色葡萄球菌（简称金葡菌）以11%的检出率位列第5。2005-2010年，在金葡菌分离株中，耐甲氧西林金葡菌（MRSA）检出率为56.9%，MRSA感染已成为重要的公共卫生问题。

为了提高临床医生的MRSA全程管理水平，5月22-26日，一场名为“MRSA治疗全程管理中国行”系列学术会议分别在上海、成都、广州、厦门和北京举行，并在全国35个分会场进行了直播，参会医生达3000多人。感染领域著名专家、美国内布拉斯加州大学鲁普（Mark E.Rupp）教授和美国抗微生物制剂及化疗跨学科国际会议（ICAAC）学术委员会委员、丹麦哈维德夫医院莫勒（Niels Frimodt-Moller）教授联袂为中国医生献上了有关MRSA感染治疗领域新进展的饕餮大餐，两位教授从不同角度肯定了万古霉素在MRSA感染领域不可替代的治疗地位。

万古霉素是治疗MRSA血流感染的首选用药，最低抑菌浓度（MIC）高低不影响死亡率

全球MRSA感染情况严峻，2007年监测数据显示，美国侵袭性MRSA发病率为31.8例/10万，死亡率为11%，如何治疗和控制MRSA已成为临床重要课题。美国感染病学会（IDSA）治疗成人及儿童MRSA的临床实践指南强调，金葡菌感染治疗的关键是控制感染源，即去除异物并进行脓肿引流，文献显示，未根除感染灶会升高感染风险6.7倍；对于甲氧西林敏感金葡菌（MSSA）感染，应选用β内酰胺类抗生素，因其杀菌速度快于万古霉素；非复杂性和复杂性MRSA血流感染的万古霉素疗程分别为至少2周或4~6周。万古霉素剂量为15~20 mg/kg（实际体重），每8~12小时1次（每剂不超过2 g）,理想的维持谷浓度为15~20 μg/ml。

万古霉素的最佳剂量目前尚不十分明确，部分学者认为，曲线下面积（AUC）/MIC≥400是万古霉素药效学/药动学（PK/PD）目标。2013年回顾性分析显示，AUC/MIC与生存率之间无显著相关性（P=0.18）。临床上也不常规推荐万古霉素与庆大霉素或利福平联用，以免增加肾脏或肝脏风险。

万古霉素MIC高低会影响临床预后吗？一项纳入22项研究、3849例患者的荟萃分析（Clin Infect Dis 2012，54:755）显示，万古霉素MIC升高与血行感染（BSI）死亡率增加显著相关。但是，Rupp教授指出，考虑到万古霉素敏感性试验的局限性和疾病种类的不同，该研究也带来了诸多争议。而与此同时，最新纳入38项研究的荟萃分析（尚未发表）则显示，万古霉素高MIC与低MIC的死亡绝对风险差异仅为2%；且依据MIC折点、MIC测定方法或MRSA状态不同，死亡风险无显著变化。因此，Rupp教授认为，万古霉素MIC高低不会影响死亡率和预后；万古霉素仍是治疗MRSA血流感染的首选用药；如患者治疗反应良好，继续万古霉素治疗；若患者治疗反应不佳，可考虑换用达托霉素或头孢洛林。

万古霉素是MRSA肺炎的治疗推荐，其安全性及有效性与利奈唑胺相当

MRSA肺炎发病率高且预后不佳，其治疗备受临床关注。IDSA指南对MRSA肺炎推荐万古霉素或利奈唑胺治疗7~21天。目前关于万古霉素和利奈唑胺疗效对比的研究结果不一。2012年发表的ZEPHyR研究是迄今为止规模最大的关于院内MRSA肺炎治疗的研究，Rupp教授对其提出三点质疑。首先，1184例进入随机分组的研究对象，仅339例（28%）纳入临床有效性分析，易导致统计学偏倚；其次，万古霉素组中机械通气、血流感染、糖尿病、肾衰和心衰患者比例较高，两组患者基线不均；另外，意向治疗（ITT）人群分析中，两组患者临床反应率和生存率相当，并无统计学差异。因此，该研究并不能得出利奈唑胺优于万古霉素的结论。最新荟萃分析（已被收录，尚未发表）在9项研究、4026例患者中再次比较了利奈唑胺和万古霉素治疗MRSA肺炎的差异，结果显示两组死亡率差异仅0.01%（P=0.992），临床反应率差异为0.4%（P=0.656），MRSA清除率差异为6.4%（P=0.232）。该研究据此得出“利奈唑胺和万古霉素治疗医院获得性肺炎的有效性与安全性相似”的结论。

最后，Rupp教授强调，耐药的发生是新型抗葡萄球菌药物使用的主要顾虑，临床上不要忽视利奈唑胺、头孢洛林和达托霉素不敏感或耐药的发生。除了诊断明确的MRSA肺炎外，医疗机构相关性肺炎（HCAP）应避免使用利奈唑胺或头孢洛林进行经验性治疗； 如万古霉素治疗失败或MIC≥2 μg/ml时，可换用利奈唑胺。

并不存在万古霉素MIC“漂移”

美国少数研究中心报告，万古霉素存在敏感折点范围内的MIC值“漂移”现象。然而，苏格兰研究发现，同一菌株在不同检测方法下结果差异较大。英国和爱尔兰多家研究中心对2001-2007年菌株的MIC值重新检测发现，万古霉素对MRSA的MIC值不但没有出现漂移，反而有下降趋势。2012年德国科隆地区有关MRSA研究证实，目前尚无证据说明万古霉素MIC发生了“漂移”。任何抗感染药物从初始应用至应用后的某个时期对同种细菌的MIC值均会漂移，确定每种药物是否存在具有临床意义的“漂移”需要严谨的研究。对此，Moller教授指出，由于糖肽类分子量较大，较难扩散，其敏感性检测也较为困难；同时，接种量、分离株年代（冷冻或新鲜）、检测方法也会影响检测结果；就是这些技术问题造成了对MIC的误读。经证实，尚未发现万古霉素MIC升高的证据，因此，不存在MIC“漂移”之说。与其他糖肽类相比，万古霉素蛋白结合率低（10%~50%），其杀菌活性受蛋白结合影响小。对此，Moller教授指出，临床上除了考虑药物MIC外，还要关注蛋白结合率高的药物剂量是否足够。

万古霉素胞内杀菌活性可能远高于利奈唑胺

金葡菌感染主要发生于吞噬细胞和白细胞内，细菌可存活相当长一段时间，而胞内感染易被临床所忽视。 药物在细胞内的抗菌活性受诸多因素影响，如药物的胞内穿透性和累积性、药物是否耐受细胞代谢、药物亚细胞分布情况以及是否对胞内细菌敏感等。一般来说，抗生素穿透细胞较慢，并受诸多理化因素影响，如分子量、酸碱性、胞内pH值等。巴西学者进行的细胞内抗生素药代动力学研究显示，由于分子量较大，尽管万古霉素达到平衡时间较长，但万古霉素平衡时胞内药物累积浓度远高于利奈唑胺[Antimicrob Agents Chemother 2006，50（3）：841]。利奈唑胺胞内蓄积浓度不够，因而胞内杀菌效果欠佳；而万古霉素胞内浓度远高于胞外（约8︰1），杀菌效果更佳。小鼠胞内活体实验同样提示，万古霉素胞内杀菌活性可能远高于利奈唑胺。

万古霉素是治疗肺炎以外感染的中流砥柱

作为杀菌药物而非抑菌药物，万古霉素具有众多感染疾病适应证和丰富的循证医学证据，已得到包括欧美及亚洲等众多权威临床指南的推荐，成为MRSA感染的首选治疗用药。在肺炎外感染的治疗中，2009年欧洲心脏病学会（ESC）感染性心内膜炎指南明确指出，对于非溶血性链球菌感染或MSSA感染的自体瓣膜者，若存在β内酰胺类过敏，推荐使用万古霉素+庆大霉素（控制在3天内，以减少肾毒性）；MSSA感染的人工瓣膜者在此基础上还需加用利福平。万古霉素+庆大霉素治疗方案可首选推荐用于自体瓣膜的MRSA感染或经验性治疗以及肠球菌感染；万古霉素+庆大霉素+利福平方案则首选用于人工瓣膜的经验性治疗。

中枢神经系统感染方面，IDSA MRSA临床实践指南对脑膜炎治疗首选推荐静脉万古霉素2周（Ⅱ，B），静脉利奈唑胺是备选方案之一；而对于脑脓肿、硬膜下积脓、脊髓硬膜外脓肿者，除切开引流外，首选推荐静脉万古霉素4~6周（Ⅱ，B），静脉利奈唑胺也作为备选方案之一。

Moller教授总结道，从国际指南的有力推荐不难看出，万古霉素仍是β内酰胺类敏感或耐β内酰胺类革兰阳性菌,如MRSA、耐甲氧西林表皮葡萄球菌（MRSE）重症感染，包括感染性心内膜炎和中枢神经系统感染患者抗生素治疗的中流砥柱。尽管临床应用多年，万古霉素的耐药性未见明显增加，万古霉素治疗MRSA，疗效历久弥坚。