对UDCA应答不良患者的诊断及治疗

    |     2013年8月11日   |   医学动态   |     3 条评论   |    5964

对UDCA应答不良患者的诊断及治疗

PBC是一种慢性肝内胆汁淤积性疾病,熊去氧胆酸(UDCA)是唯一经随机对照临床试验证实的治疗PBC安全有效的药物。对UDCA有生化应答的患者长期预后较好,但应答欠佳患者的诊断标准尚不统一,治疗方案也尚在探索中。

UDCA应答欠佳的诊断标准

巴塞罗那标准

2006年,西班牙的帕雷斯(Pares) 等提出巴塞罗那标准,其定义为:UDCA治疗1年后,血清碱性磷酸酶(ALP) 在基线水平上下降 >40% 或恢复至正常水平。

该研究共对192例患者进行随访,研究终点为肝移植或死亡。生存分析表明,生化应答患者的生存率与正常对照人群的生存率没有明显差异;而应答欠佳者的生存率低于正常对照人群。

巴黎Ⅰ标准

2008年,法国肖普科特(Chopechot)等提出巴黎I标准,其定义为:经UDCA治疗1年后血清胆红素水平≤1 mg/dl、ALP≤3 倍正常上限(ULN)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)≤2 ULN。

该研究对292例血清学及病理学均确诊为PBC的患者进行研究,中位随访时间5.3年(1~21.5年)。

结果表明,达到生化应答的患者的长期非肝移植生存率明显高于生化应答欠佳者,且与正常对照人群相比,研究组生存率无明显差异。

鹿特丹标准

2009年,荷兰PBC研究组发表了目前最大样本量的一项研究,验证鹿特丹标准[治疗前胆红素和(或)白蛋白水平异常的进展期患者,经UDCA治疗1年后血清胆红素和白蛋白水平恢复正常]、巴塞罗那标准及巴黎标准。

结果发现,以鹿特丹标准或巴黎标准作为生化应答标准时,应答组的生存率高于应答欠佳组。鹿特丹标准是基于该研究组早前的研究发现,即治疗前的白蛋白及胆红素水平是UDCA治疗患者预后的影响因素。

巴黎Ⅱ标准

2011年Chopechot等在巴黎Ⅰ标准的基础上,对165位病理学分期为早期(Ⅰ~Ⅱ期)的PBC患者进行研究后,提出巴黎Ⅱ标准,其定义为:UDCA治疗1年后,ALP及AST≤1.5 ULN,总胆红素正常。其研究终点为:肝病相关死亡、肝移植、肝硬化并发症及组织学证实肝硬化进展。研究表明,达到生化应答标准的早期PBC患者向肝衰竭及肝硬化进展的风险降低。

该研究还证实,巴黎I标准对于晚期(Ⅲ~Ⅳ期)PBC患者预后的预测准确性最高,而对早期PBC患者的预测巴黎Ⅱ标准更有意义。

多伦多标准

2010年库马吉(Kumagi)等提出多伦多标准,该研究入组了69例PBC患者,给予UDCA治疗,10年后行第2次肝穿,将10年前后的两次肝穿结果进行配对比较,从而提出了多伦多标准。

该标准指出,PBC患者接受UDCA治疗2年后,如果其ALP>1.67 ULN,则10年内病理分期较前进展1期;如果其ALP>1.76 ULN,则病理分期较前进展2期。

EASL和AASLD推荐的诊断标准

由于研究终点及研究对象的多样性,目前尚无统一的生化应答标准。

2009年欧洲肝脏研究学会(EASL)关于胆汁淤积性肝病的指南,将 “巴黎Ⅰ标准”和“巴塞罗那标准”作为生化应答标准。2010年美国肝病研究学会(AASLD)在关于PBC新治疗方案临床试验的推荐意见当中,建议选择经足量UDCA治疗至少3~6个月后应答欠佳的患者。此外,AASLD还建议采用巴黎Ⅰ标准作为应答欠佳的诊断标准。

2012年莫马(Momah)等提出,UDCA治疗1年后ALP≥2 ULN或总胆红素>1 mg/dl可作为新方案临床试验的入组标准,但该研究纳入的样本量较小,需要进一步研究验证。

UDCA应答欠佳患者的治疗

对UDCA生化应答欠佳的患者, 目前尚无统一的治疗方案。

已有多项研究探索了对应答欠佳患者的治疗方法,包括甲氨蝶呤(MTX)、吗替麦考酚酯(MMF) 、贝特类药物、他汀类药物、水飞蓟素、大剂量UDCA等,但其治疗效果尚未得到大样本随机对照临床研究的证实。

免疫抑制剂

MTX 美国一项较早的小样本量研究发现,MTX联合秋水仙碱及UDCA可以改善生化应答欠佳患者的生化指标。近期该研究的作者发表了较大样本量的研究,91例应答欠佳的患者,给予秋水仙碱治疗6个月,若ALP无改善,则加用MTX。结果显示,从加用MTX到最后一次随访,ALP、AST、纤维化和炎症指数均显著改善。

布地奈德 近期的一项研究评估了布地奈德联合MMF及UDCA治疗应答欠佳PBC疗效。15例患者中7例生化指标降至正常,6例部分应答,治疗3年后组织学炎症活动度及纤维化程度较治疗前显著改善。

MMF 一项非随机对照试验纳入了25例对UDCA疗效欠佳的PBC患者,接受1年的UDCA13~15 mg/(kg·d)联合MMF治疗,MMF的剂量从1 g/d至最大剂量3 g/d。尽管ALP和AST水平得到了改善,但不具有临床意义。

他汀类和贝特类药物

他汀类药物 目前关于他汀类药物治疗生化应答欠佳PBC的研究较少。

斯托亚科维奇(Stojakovic)等的研究中,15例对UDCA治疗应答不完全的早期PBC患者加用阿托伐他汀,结果显示,总胆固醇和低密度脂蛋白显著下降,但血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、AST、胆红素、IgM、胆汁酸水平与基线值相比无差异。

贝特类药物 较早的日本学者的研究表明,非诺贝特可改善生化应答欠佳的PBC患者的生化指标。近期美国、欧洲和我国学者也先后报道了非诺贝特在生化应答欠佳PBC中的应用。

利维(Levy) 等以UDCA治疗1年ALP>2 ULN作为应答欠佳的标准,对20例患者进行队列研究,经过非诺贝特160 mg/d联合UDCA治疗48周后,ALP、AST、IgM显著下降,而胆红素和白蛋白水平在治疗前后无差异。

此外,苯扎贝特在小样本量研究中被证实,可以改善应答欠佳患者的生化指标。

指南治疗建议和专家观点

对UDCA生化应答欠佳的患者,目前尚无统一的治疗方案。

2009年EASL指南建议,可给予无肝硬化(组织学分期1~3期)者UDCA联合布地奈德(6~9 mg/d) 治疗。

2009年AASLD指南对生化应答欠佳的患者并未给予推荐意见。但参与编写指南的卡普兰(Kaplan)和普朋(Poupon)补充说明了关于生化应答欠佳患者的免疫制剂使用问题。两位学者认为,根据个人经验及目前发表的关于糖皮质激素、MTX等药物联合UDCA的疗效,免疫抑制剂治疗对UDCA应答欠佳患者获益高于风险。

目前仍需要设计合理的临床研究,进一步验证免疫抑制剂联合UDCA方案以及其他治疗方案,以积累更多的循证医学证据。

 

(首都医科大学附属北京友谊医院 段维佳 尤红)

 

 

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