多重耐药革兰阴性菌的治疗策略

    |     2013年11月24日   |   医学动态   |     0 条评论   |    4889

浙江大学医学院附属第一医院 传染病诊治国家重点实验室 阮冰

 

当前细菌耐药现状及其危害

随着广谱抗菌药物的广泛应用,细菌变异速度加快,耐药细菌越来越多。来自我国6个耐药监测网的耐药信息监测资料显示,多重耐药(MDR)革兰阴性菌的检出率明显高于耐药革兰阳性菌。其中,MDR革兰阴性杆菌主要包括产超广谱β-内酰胺酶(ESBL)肠杆菌科细菌(大肠埃希菌、克雷伯菌属)、高产头孢菌素酶(AmpC)肠杆菌属细菌、耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌(克雷伯菌属、肠杆菌属)、耐碳青霉烯类非发酵革兰阴性杆菌(假单胞菌属、不动杆菌属、窄食单胞菌)。

在全球范围内,细菌耐药已成为导致患者发病及死亡的重要原因,耐药现象日益严重,且由于新型抗菌药物的研发速度减缓,未来可能面临无药可用的局面。我国耐药形势同样严峻,ESBL大肠埃希菌和耐环丙沙星的大肠埃希菌的检出率分别达到57%和57.7%。此外,浙江和上海多个地区还出现产KPC型碳青霉烯酶肠杆菌科细菌暴发流行。多重耐药革兰阴性菌的治疗策略

MDR致病菌可引发多种感染,包括导管相关菌血症、尿路感染、手术部位及切口感染、心内膜炎、纵隔炎、腹膜炎等。MDR致病菌感染还易引发重症医院获得性肺炎(HAP)或呼吸机相关肺炎(VAP)。

一项回顾性研究纳入美国某医院创伤重症监护病房(ICU)和外科ICU中的116例HAP和(或)VAP患者,结果显示,创伤ICU中的HAP和(或)VAP患者数占全部患者的30.6%,而在外科ICU中这一比例达到了65.9%。一项最新研究显示,肠杆菌科病原菌在HAP和VAP患者中的检出率最高,铜绿假单胞菌、葡萄球菌和鲍曼不动杆菌在该类患者中也较为常见 。

正确判断MDR革兰阴性菌感染

美国胸科学会(ATS)和美国感染性疾病学会(IDSA)指南指出,患者是否存在MDR致病菌感染风险及是否为晚发HAP,是医疗专业人员决定起始经验性治疗方案的关键。据高危因素推导的MDR致病菌感染路线如图所示。

MDR肺炎的主要危险因素包括:近90天内接受抗菌药物治疗,住院时间≥5天,社区和(或)院内抗菌药物耐药率高,伴卫生保健相关性肺炎(HCAP)的危险因素(近90天内住院时间≥2天、居住于护理院或长期护理机构、接受家庭静脉输液治疗、近30天内接受慢性透析治疗、接受家庭创伤护理、家庭成员携带MDR菌),以及伴有免疫抑制性疾病和(或)接受免疫抑制性治疗等。

MDR革兰阴性菌感染治疗策略多重耐药革兰阴性菌的治疗策略

降阶梯治疗是危重感染患者的最佳治疗策略 降阶梯治疗是指在起始阶段对患者采用经验性广谱治疗,在得到患者微生物培养结果后,转向窄谱治疗的方案。经验性广谱治疗包括治疗适当和治疗充分两方面。为达到充分治疗目的,医师除须正确使用抗菌药物外,还应保证合理的药物剂量、疗程、给药途径,以及药物在患者感染部位的高穿透力,必要时还可进行联合治疗。在获得可靠的细菌培养和药敏结果后,须及时更换有针对性的窄谱抗菌药物,以降低抗菌药物的过量使用,减少细菌耐药的发生。

研究表明,降阶梯治疗能提高临床疗效,缩短抗菌治疗时间。一项纳入ICU内62例重症肺炎患者的随机对照研究表明,传统治疗组的临床有效率为64.5%,治疗时间为16.7天;而降阶梯治疗组的临床有效率达90.3%,治疗时间仅为7.5天。同时,降阶梯治疗还能显著降低患者病死率。一项前瞻性队列研究纳入20家ICU中的398例VAP患者,评估其临床特征和不同治疗模式效果,结果显示,常规治疗组患者的病死率为24%,降阶梯组为17%,升阶梯组为43%。

为有效实施降阶梯治疗策略,在治疗时须综合考虑如下因素:① 起始治疗方案;② 细菌培养数据;③ 治疗应答的临床评估(如降钙素原水平与临床肺部感染评分);④应用的降阶梯方案等。多重耐药革兰阴性菌的治疗策略

几种MDR革兰阴性菌感染治疗策略 研究表明产ESBL肠杆菌对碳青霉烯类药物依然高度敏感。2011年中国细菌耐药检测网(CHINET)对15家医院的6981株克雷伯菌属细菌耐药率调查显示,细菌对碳青霉烯类药物的耐药率仅为9.3%~11.3%。

对于产碳青霉烯酶的肺炎克雷伯菌和肠杆菌科细菌感染,临床常选用黏菌素、替加环素及磷霉素进行治疗。但是,黏菌素及替加环素耐药菌株的检出率在近些年不断上升。为了解不同治疗方案对产碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌(CPKP)感染的临床疗效,有学者对9项相关研究进行了总结,共纳入234例CPKP感染患者,其中111例接受单药治疗。结果显示,碳青霉烯类药物治疗有效率为78.3%,优于黏菌素(54.7%)和替加环素(62.5%)。此外,联合方案治疗CPKP的临床有效率达80.5%,选用的药物包括黏菌素、氨基糖苷类、碳青霉烯类、替加环素、氨曲南、四环素类。

对于鲍曼不动杆菌感染,《热病:桑福德抗微生物指南》指出,若鲍曼不动杆菌对亚胺培南敏感,首选亚胺培南;若细菌对亚胺培南耐药,可用多黏菌素E或替加环素。2011年《中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识》关于药物选择方案与推荐剂量(国内)如表1所示。

铜绿假单胞菌(PA)耐药机制多样,几乎包括所有已知耐药机制(如产生水解酶、孔蛋白缺失等),耐药率居高不下,常导致临床治疗失败。利弗莫尔(Livermore)等在研究中发现,MDR铜绿假单胞菌在美国的检出率从1997年的12.8%逐年递增至2000年的20.8%。我国CHINET 2005-2011年间连续监测资料显示,PA对常用抗菌药物的耐药率保持在较高水平(30%~40%),但略有下降。其中全(泛)耐药(PDR)菌株数量显著增多,达到1.7%。具有抗假单胞菌活性的抗菌药物见表2。

■小结

目前,MDR和PDR革兰阴性菌感染形势日益严峻。国际化疗协会与亚太临床微生物学和免疫学协会联合发起共识会议,召集多国专家小组成员,共同讨论难治性病原菌感染的治疗选择问题。专家小组强烈建议应使用抗菌药物联合治疗MDR和PDR革兰阴性菌感染。

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