普芦卡必利:慢性便秘患者的新选择

    |     2013年12月14日   |   医学动态   |     3 条评论   |    14934

2013年9月,世界胃肠病大会(WCOG)首次登陆中国。会议期间,由西安杨森制药有限公司召开的媒体发布会和慢性便秘(CC)治疗进展研讨会为参会医生带来了胃肠动力药普芦卡必利的最新信息。

亚洲神经胃肠病学及动力学会(ANMA)会长Kok-Ann Gwee博士在媒体见面会上强调,在亚洲,手术在CC治疗中被过多应用,而患者教育明显不足。今年更新的《亚洲CC诊治指南》(简称亚洲指南)根据初诊患者的不同情况分类制定治疗方案,确保医生可以简便、有效、规范地治疗CC,以改善患者生活质量和提高治疗满意度。北京协和医院柯美云教授介绍了《中国CC治疗指南》(简称中国指南)的更新情况,同样强调应严格手术适应证,从患者教育入手,将非手术治疗贯穿始终。她还指出,心血管事件是促动力药最受关注的安全性问题之一,普芦卡必利的3项全球临床试验和1项亚太试验中,心血管事件观察结果令人振奋,结果显示其安全性与安慰剂相似。期待未来长期的临床实践进一步提供心血管安全性数据。普芦卡必利:慢性便秘患者的新选择

研讨会由柯美云教授主持,美国休斯顿卫理公会医院Quigley教授、菲律宾圣托马斯大学Payawal教授、Gwee教授和中国武汉协和医院刘诗教授进行了主题演讲,并与韩国圆光大学医学院Choi教授共同就如何改善CC的认知和治疗等热点问题进行讨论。

普芦卡必利为亚洲CC管理带来变革

Quigley教授强调,CC可显著影响生活质量并带来沉重的社会经济负担,其在亚洲的发病率和影响与全球相似。目前CC患者对当前治疗的满意度普遍欠佳。

传统的CC治疗药物种类较多,但目前相关研究的质量都不高,故推荐证据并不足,仅渗透性泻剂如聚乙二醇获得了A级推荐。促分泌和促动力药是新药研发的两个热点,其临床研究质量高,如促动力新药普芦卡必利在指南中获得了A级推荐。

作为高选择性5-羟色胺(5-HT)4受体激动剂,普芦卡必利可特异性促进肠道动力,显著促进结肠传输,增加排便频率及改善排便功能,与其他药物的相互作用很少,已在全球多个国家获批用于轻泻剂治疗失败的女性CC患者。普芦卡必利仅与5-HT4受体具有高亲和力,与hERG钾离子通道无相互作用,有研究显示即使在高危人群中也不引起心律失常,这也是它有别于其他动力药的优势之一。

3项设计相同的大型国际多中心随机双盲对照临床试验(欧洲INT-6研究、美国USA-13和USA-11研究)证实,普芦卡必利在欧美CC患者中安全有效,共约2000例患者经2周安慰剂导入期 后随机分为安慰剂组、普芦卡必利2 mg组和4 mg组,疗程为12周。结果显示,12周治疗结束后,普芦卡必利组与安慰剂组相比,前者每周自发完全大便(SCBM)≥3次的患者比例明显高于后者(P<0.01)。INT-6研究中安慰剂组、普芦卡必利2 mg组、4 mg组患者每周SCBM≥3次的比例依次为9.6%、19.5%、23.6%,USA-13研究中这一比例依次为12.1%、23.9%、23.5%,USA-11研究中这一比例依次为12%、30.9%和28.4%(见图)。本研究次要终点包括每周SCBM增加≥1次的患者比例、排便次数、大便性状和排便用力度、便秘特异性问卷[患者对便秘评估-症状(PAC-SYM)、患者对便秘评估-生活质量(PAC-QOL)]的结果。普芦卡必利与安慰剂相比,在3项研究中均在次要终点方面显示出显著的优势。

普芦卡必利的亚太研究数据显示出与欧美研究类似的疗效和耐受性,12周治疗结束时,普芦卡必利(2 mg)组与安慰剂组每周SCBM≥3次的患者的比例分别为33.3%和10.3%(P<0.001)。

迄今每年服用普芦卡必利的患者约有2600例,最常报告的不良反应为一过性的头痛、胃肠症状(腹痛,恶心或腹泻),在继续服药数日后可消失。

普芦卡必利在临床前和临床研究中均显示出良好的心脏安全性,无QT间期延长征象。这与其对5-HT4的亲和力高出其他受体150倍有关。在临床研究中,治疗剂量和超剂量(10 mg)的普芦卡必利与安慰剂对比,QT相关的不良反应和室性心律失常的发生低,与安慰剂相当。

普芦卡必利具有长期疗效。3项欧美双盲试验中的患者共有1455例进入后续的INT-10和USA-22长期随访研究显示,患者的PAC-QOL评分改善可持续至第18个月。普芦卡必利停药后再治疗时的疗效与初治相当,在洗脱期未见明显反弹。

普卢卡必利对一些特殊类型的CC患者同样具有良好的疗效和耐受性。如芬兰学者2010年发表的一项Ⅱ期研究显示,一组阿片类诱发的CC患者经普卢卡必利治疗后,每周SCBM增加≥1次的患者比例、平均每周SCBM≥3次的患者比例及PAC-SYM、PAC-QOL评分等均显著改善。

Payawal教授通过两个临床病例,以与参会者互动的灵活形式,进一步详细讲解了CC的诊断和治疗流程。他指出,各国报道的便秘发病率不一,以女性多见,发病率随年龄而增高。在亚洲,以日本和新加坡便秘发病率较高。普芦卡必利亚太研究的数据显示,其对于亚洲CC患者疗效优于安慰剂,绝对获益指数(ABI)为0.23,即23%的患者症状改善,相对获益指数(RBI)2.3,需要治疗的人数(NNT)为4。老年患者对泻剂有抗性,Payawal教授指出,普芦卡必利在老年患者中同样安全有效,未见QT间期明显延长等异常。同时,在普芦卡必利治疗取得一定疗效后,按需给药的疗效劣于持续应用,持续用药对于排便、自发排便(SBM)和SCBM等的获益更优。

慢性便秘指南更新要点

Gwee教授代表ANMA介绍了亚洲指南的更新要点,强调便秘会带来严重的社会、经济等负担,应加强重视,通过初级中心对患者需求的正确评估和二级中心的合理治疗,减少对生物反馈和手术治疗的需求。他再次强调了普芦卡必利对亚洲患者同样有效,且起效迅速,经12周治疗后每周SCBM≥3次的患者比例与安慰剂相比显著增加(P<0.001),并可显著改善患者生活质量,对腹胀、排便不尽感、排便费力等症状均可不同程度地改善。

刘诗教授代表中华医学会消化病学分会介绍了中国CC诊治指南更新要点。中国近半数CC是功能性便秘,常见症状是排便不尽、直肠阻塞感、排便费力、硬便。

中国指南对CC患者根据病情严重程度进行分级诊断和分层治疗,并制定了三级诊治流程。一级诊治适用于轻中度患者,在详细了解病史、体检基础上行直肠指诊、粪常规和隐血检查,对40岁以上有报警征象者建议辅助检查(结肠镜或结肠造影、生化检查)以明确器质性疾病,否则选择经验性治疗2~4周,包括生活方式调整、认知治疗等。经验性治疗无效者进入二级诊治,酌情选择结肠传输试验,肛门直肠测压或球囊逼出试验等生理检测手段及初步心理评估,确定便秘类型(正常传输型、慢传输型、排便障碍型和混合型),根据不同类型给予药物治疗、排便训练和生物反馈治疗等。二级诊治无效者进入三级诊治,包括对患者重新评估,结合结肠传输试验、结肠压力检测,肛门直肠功能及影像学检查等,必要时给予多学科综合评估包括心理评估,制定合理的个体化综合治疗策略,必要时手术治疗。

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