了解胺碘酮不良反应,防患于未然

    |     2013年12月15日   |   医学动态   |     2 条评论   |    3674

目前在我国,胺碘酮是临床应用最广泛的一种抗心律失常药物,也是常令临床医生纠结的药物之一。除了应用方法较复杂外,更重要的问题就是胺碘酮不良反应给临床医生用药带来了困惑,同时也造成一定限制。因此,及时识别不良反应(心脏本身以及心脏外反应)并正确处理是应用胺碘酮的过程中需要持续关注的问题。

心脏不良反应

发生情况

胺碘酮属于Ⅲ类抗心律失常药物,主要作用是阻滞多种钾离子通道、延长复极时间,同时对β受体和钠、钙通道均有一定的阻滞作用。

应用胺碘酮时可能会出现的心脏不良反应主要包括心动过缓、尖端扭转型室性心动过速(室速)和心功能恶化,其发生率分别为1%~3%、<0.5%和<2%。胺碘酮静脉制剂也可引起低血压状态。在上述胺碘酮的心脏不良反应中,尖端扭转型室速发生率并不高,但因其致死性强在临床应用胺碘酮时尤其值得注意。尖端扭转型室速的最主要易感因素包括:① 存在先天性或获得性QT间期延长,特别是在用药过程中QTc>500 ms,或QT间期延长幅度>60 ms时;② 老年女性;③ 存在严重的器质性心脏病,包括心力衰竭(心衰);④ 低血钾;⑤ 室性早搏(室早)或非持续性室速。当患者存在上述易感因素(特别是同时存在多种易感因素)时,应用胺碘酮须谨慎。了解胺碘酮不良反应,防患于未然

处理方法

在应用胺碘酮的过程中如果发生了尖端扭转型室速,可以按照下列方法处理:① 如果尖端扭转型室速发作呈持续状态,并伴血流动力学障碍,可即刻给予直流电复律;② 如果尖端扭转型室速可自行终止、血流动力学稳定,应尽快静脉输注硫酸镁2.5~4 g,并通过静脉给予异丙肾上腺素或临时起搏提高心室率(90~110 次/分)可抑制尖端扭转型室速反复发作,随后应尽快纠正低血钾和频发室性早搏。

心脏外不良反应

心脏外不良反应是临床中限制胺碘酮应用的最常见原因,且形式多样、累及靶器官较多。如能及时停药,绝大多数心脏外不良反应是可逆转的,但这些不良反应在初始阶段常无明显临床症状,不易被医生和患者察觉,因此易被延误治疗导致不可逆转,甚至危及患者生命。

甲状腺功能损害

机制 胺碘酮是含2个碘原子的脂溶性苯唑呋喃衍生物,代谢过程中产生大量游离碘,通过多个机制影响甲状腺功能(表)。胺碘酮所致甲状腺功能障碍既可发生在甲状腺功能正常者,也可发生在有甲状腺基础病变者,发生率约为1%~22%,其中甲状腺功能减退(甲减)和甲状腺功能亢进(甲亢)比例约为3︰1。

甲减 其发生与服用胺碘酮的每日剂量和累积剂量无关,与性别和甲状腺抗体有关,男女患病比例为1︰1.5。与男性甲状腺抗体阴性者相比,女性和甲状腺抗体阳性者出现甲减的相对危险分别为7.9和7.3,两者兼备时相对危险高达13.5。在胺碘酮所致甲减患者中,40%为甲状腺微粒体抗体和甲状腺球蛋白抗体阳性。患者的甲减临床症状不明显,诊断主要依赖于血促甲状腺激素(TSH)升高(多数>20 mU/L)和T4降低,凭T3水平诊断并不可靠。甲减多发生在应用胺碘酮早期,很少在用药18个月后出现,可以是暂时性或持续性,后者常见于有甲状腺基础疾病者。

处理胺碘酮所致甲减,既可停药,也可选择甲状腺素替代治疗。由于许多难治性室性心律失常患者无法停用胺碘酮,故常用替代疗法。方法为起始用左旋甲状腺素12.5~50 μg/d,每4~6周增加剂量1次,直至T4水平接近正常上限。如替代治疗过量,将会削弱胺碘酮的抗心律失常效果。

甲亢 胺碘酮所致甲亢在低碘摄入地区的发病率高于在高碘摄入地区,且男女患病率比例为3︰1。临床上表现为消瘦、出汗、震颤,以及已控制的心律失常突然加重或新发窦性心动过速和心房颤动(房颤)。

治疗较甲减复杂,须个体化。轻度甲亢及时停药后可迅速好转。伴甲状腺基础疾病者,停药后甲亢可持续数月。重度甲亢或因致死性心律失常无法停用胺碘酮者,须接受抗甲状腺治疗,可应用硫脲嘧啶类药物或高氯酸钾,也可联用二者,但后者不宜长期应用,必要时加用糖皮质激素有助于改善甲状腺炎症状态。对经上述治疗甲亢仍不能控制或必须使用胺碘酮者,可行甲状腺次全切除或全切术。放射性碘治疗对这类患者通常无效,反而可诱发一过性甲状腺激素升高,导致恶性心律失常发作。

对应用胺碘酮者,用药前应检查甲状腺功能和甲状腺抗体水平,用药后应在6周内检测甲状腺功能,此后每3个月复查一次。

肝功能损害

据报告,应用胺碘酮的患者中15%~30%会出现无症状性肝损害,与多数药物性肝损害相似,可表现为急性肝损害和慢性肝损害。胺碘酮相关肝功能损害的机制尚不完全明确,可能与以下相关:① 直接肝损害 胺碘酮经肝脏代谢,动物实验发现其可抑制脂肪酸在大鼠肝细胞线粒体的氧化,导致肝细胞的微泡变性;② 助溶剂聚山梨酯80致肝损害 其损害作用为使肝枯否(Kupffer)细胞脱落、全小叶充血,也可使肝细胞渗透性增加、转氨酶漏出,还会抑制细胞色素P450(CYP450)的3A4途径,从而抑制胺碘酮代谢,使其在肝内蓄积,导致肝细胞毒性;③ 其他 可能与自身免疫反应、心功能不全和低血压导致肝血液灌注不良以及合并用药(他汀、喹诺酮类、抗血小板药物等)有关。

据文献报告,胺碘酮的肝功能损害作用极为罕见,但近年来,我国屡见胺碘酮急性肝损害相关报告。据我国研究者报告,胺碘酮所致急性肝损害常见于应用静脉胺碘酮后,发生率可达12.6%,更易在男性中发生,与胺碘酮的应用剂量、男性、酗酒史、病毒性肝炎、胆道疾病、心功能不全、遗传代谢性疾病及合并用药等存在一定相关性。关于静脉应用胺碘酮到发生肝毒性的潜伏期,国外研究报告为12小时~14天,平均最早为(44.2±37.2)小时;我国研究报告为12~96小时,平均(44.2± 37.4)小时,常发生在24小时内,临床表现可有消化道症状及黄疸,丙氨酸氨基转移酶和门冬氨酸氨基转移酶平均峰值分别为(3544.4±4229.5)U/L和(4058.7±5015.8)U/L。此类患者的病理表现为肝小叶中心坏死、肝细胞坏死、肝细胞桥接坏死。如发现不及时可能会出现暴发性肝坏死甚至死亡。

在临床中静脉应用胺碘酮时,应注意以下几点:① 药物输注浓度不宜过大,最好不超过2 mg/min;② 禁忌与莫西沙星、咪唑斯汀同时应用;③ 慎与经肝脏代谢的辛伐他汀、洋地黄类药物、β受体阻滞剂、排钾利尿剂合用;④ 静脉应用胺碘酮24小时内应监测肝功能。在发现急性肝损害后应及时停药并积极进行保肝治疗。

肺损害

据文献报告,应用胺碘酮者肺损害发生率为1%~16%,与用药剂量和持续时间呈正相关。胺碘酮维持剂量为400 mg/d时,肺损害发生率为1.9%,200 mg/d时该发生率在1%以下。肺损害出现时间为用药6天~60个月,多数发生在用药后12个月内,随着用药时间延长,发生率持续升高。胺碘酮肺损害的主要机制可能为直接损伤、免疫机制、氧自由基损害。主要病理损害是弥漫性肺间质或肺泡性肺炎。

在临床中胺碘酮肺损害可有急性表现,类似上呼吸道感染,可出现发热、咳嗽、胸痛、呼吸困难。多数患者表现为慢性起病,气短(93%)、剧烈干咳(4%)、乏力、低热(30%)、呼吸困难,病变部位常可闻及高调爆裂音或胸膜摩擦音。胸部X线显示局部或弥漫性肺纹理增重,甚至网格样、点状、片状改变,类似肺间质纤维化表现,高分辨率CT有助于早期诊断。患者可有白细胞升高、血沉增快、嗜酸粒细胞增多。因此,在临床中对于长期应用较大剂量胺碘酮的患者,出现难以解释的呼吸道症状可能是肺间质纤维化的前驱症状,对这类患者要积极检查、监测肺功能,一经诊断立即停药。可予以阿奇霉素治疗,其具有非特异性抗炎作用,对症状明显的肺间质纤维化患者要考虑应用糖皮质激素。接受及时的积极治疗后患者病情是可逆的。

其他

胺碘酮还可能会引起角膜微沉淀(90%)、视神经病变或者炎症(1%~2%)、蓝灰色皮肤色斑(4%~9%)、光过敏(25%~75%)、周围神经病变(每年0.3%)。

如果能够及时发现并且及时停药,这些不良反应都是可逆的。

胺碘酮是临床抗心律失常治疗中不可或缺的利器,须掌握其适应证、正确用药,用药过程中规律监测,及时发现不良反应。既要避免不必要的停药,也要避免对不良反应的延迟处理,使胺碘酮能够更好更安全地发挥应有作用。

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