胺碘酮:久盛三十载,老树露新枝

    |     2013年12月2日   |   医学动态   |     3 条评论   |    2656

胺碘酮自1968年在法国上市至今已45年,其最初15年的身份是一个扩张血管治疗心绞痛的药物。阿根廷罗森鲍姆(Rosenbaum)教授在临床应用中发现其有显著的抗心律失常作用,随后于1985年美国食品与药品管理局(FDA)批准胺碘酮用于危及生命、反复发作的室性心律失常。转身之间,胺碘酮已成为抗心律失常的重磅药物。本专题关注胺碘酮的合理应用,将连续三期刊出,敬请关注。

沧海横流,方显英雄本色

胺碘酮做为抗心律失常药物的30年应用中,久盛不衰,而且显赫地位持续上升。在欧美国家,胺碘酮占抗心律失常药物处方量的1/3,在拉丁美洲国家高达70%,成为当下心律失常药物治疗的基石与中流砥柱。现已公认,胺碘酮是治疗各种房性与室性心律失常的强效药物,还是其他药物疗效不尽人意或无效时备用的二线药物,成为心律失常药物治疗的强大后盾。胺碘酮:久盛三十载,老树露新枝

在往日辉煌的基础上,新近发现胺碘酮能产生明显的复极后不应期,同时不显著减慢传导,这两大特点的组合形成其强大抗心律失常作用的核心机制,使之成为抗心房颤动(房颤)、抗心室颤动(室颤)的新型抗颤药物。

久盛不衰,自有内在玄妙

多重治疗特点

胺碘酮治疗心律失常有多种特点:首先是广谱,兼治不同种类、不同类型的心律失常;其次是病谱广,多种心血管疾病合并的心律失常均可选之,既利于原发心血管疾病的控制,也对共存的心律失常有良好治疗作用;再次是疗效广,对各种心律失常有长期高效作用。上述“三广”特征正是胺碘酮久盛不衰的内在玄妙。

多重心血管作用

胺碘酮兼有扩冠(扩张冠状动脉)、扩管(扩张血管)、抗心律失常的3重作用,因而广泛用于冠心病、高血压、心力衰竭(心衰)、心律失常等疾病的心律调控。胺碘酮能治疗各型冠心病伴有的心律失常;应用剂量达5 mg/kg时,可降低动脉压和体循环阻力,借此治疗高血压患者合并的心律失常。

胺碘酮对98%心衰患者有增加心输出量的净效应,是心衰伴心律失常患者重要的治疗药物;胺碘酮还兼有类甲减作用,最终成为名副其实的强效抗心律失常药物。

多重离子通道及心电生理作用

胺碘酮在心肌细胞离子通道水平有着多重作用,而且程度各不相同。其对钾通道有混合性阻滞作用,对钠通道的阻滞作用尚属轻度,同时兼有相对较弱的钙通道阻滞作用,对β受体的作用也相对较弱,故停药时不产生反跳现象。胺碘酮对整体心脏的电生理作用可归为负性频率、负性传导及负性不应期作用。

广泛的离子通道及电生理作用使胺碘酮成为辉煌30年而不衰退的常胜将军。

梅开二度,治疗机制纷争

房性心律失常显奇效

抗凝、律率治疗及上游治疗是房颤治疗的3大策略。在律率治疗中,常有3个治疗目标:① 复律治疗;② 室率控制;③ 维持窦律。胺碘酮在房颤这3种治疗中均有举足轻重的作用,故在房颤治疗中有“一药三用”之称。

以复律治疗为例,其将房颤转复为窦律的成功率为45%~95%,平均高达80%。此外,胺碘酮在其他多种房性心律失常治疗时都有奇效。

室性心律失常占花魁

不少快速性室性心律失常属于致死性心律失常,易致猝死。而各种室性心动过速(室速)的治疗中,除血流动力学急剧恶化须立即电转复治疗以及伴有长QT综合征2种特殊情况外,其他室速都可以是胺碘酮治疗的适应证。

室颤甚至顽固性室颤(3次电转复不成功者)也是胺碘酮治疗的适应证。对于血流动力学不稳定的室速、室颤,胺碘酮治疗有效率高达78%。

主导机制尚存纷争

胺碘酮为何能梅开二度又都强势凸显?过去认为其强效作用源于延长有效不应期、增加动作电位时程、减慢心肌细胞间传导、降低异位节律点的自律性、减少早后及迟后除极进而减少触发等多种心电生理作用,但真正的主导机制仍扑朔迷离、尚存纷争。

最新研究表明,胺碘酮的高效作用与产生复极后不应期以及同时不显著减慢传导的独特作用有关。

复极后不应期,新概念新利器

不应期是指心肌组织失去兴奋性的时间段,延长心肌组织的不应期是抗心律失常药物的基础作用。

不应期的延长能降低心肌的兴奋性及传导性,使各种异位激动、各种异常传导到达处于不应期的心肌组织时被迫停止,使心律失常得到有效控制。

正常情况下,复极与不应期同时结束。因为心肌组织复极结束时,其跨膜电位将恢复为-90 mV的极化状态,该值正是快钠通道再次激活并开放所需要的电压值,这使心肌组织复极结束的同时也恢复了兴奋性。

因此,传统概念认为心肌组织的复极与不应期同步结束(图1A)。但某些条件下,例如服用的抗心律失常药物在心肌组织复极过程中,一直可以阻碍处于失活状态的钠通道再次被激活,使复极结束时钠通道仍处于失活状态,心肌组织仍处在不应期内(图1B),形成复极结束后的不应期。

业已证明,胺碘酮能产生明显的复极后不应期,这是其强势、强效的治疗机制之一。

独特机制,引领抗颤新药

胺碘酮能产生复极后不应期,但产生机制与Ⅰa类药物有所不同。胺碘酮能阻滞心肌细胞失活钠通道的再激活,使复极结束时钠通道仍处于失活状态,心肌组织处于不应期中。换言之,胺碘酮能使心肌组织复极时间延长,同时也使不应期延长,但对不应期的延长程度比对复极时间的延长高出15%,进而形成复极后不应期,如图2所示。

在心律失常药物治疗领域,近年来出现的具有突破性的观点认为:抗心律失常药物几乎都有“治”、“致”心律失常的双刃作用,其中“治”的作用主要依靠药物产生的复极后不应期,而“致”的作用则是药物同时使传导明显延缓,进而能引发新的折返性室速等。这可解释为什么Ⅰ类钠通道阻滞剂的“治”、“致”双刃作用如此明显。

目前认为,最理想的抗房颤、抗室颤的抗颤新药应当能产生明显的复极后不应期,同时不引起传导的明显减慢两大特点。而胺碘酮恰有这两大特征,因为胺碘酮阻滞钠通道的作用轻,对心肌细胞0相动作电位的幅度与速率影响较小而使传导减慢不明显。图3显示,房颤时传导速度无明显减慢的微折返波遇到药物延长后的心肌不应期而停止。

此外,新近研究还表明,长期服用胺碘酮时还有一定的心房选择性,形成其治疗房颤长期有效的机制。

应当指出,雷诺嗪是近期发现的另一抗颤新秀,美国FDA在2006年1月批准其上市时治疗的适应证也曾是抗心绞痛。雷诺嗪的心脏电生理作用特征与胺碘酮相似,有可能成为另一个有希望的新型抗颤药物。

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