小细胞肺癌靶向药物研究:何去何从?

    |     2013年7月5日   |   医学动态   |     3 条评论   |    1760

小细胞肺癌SCLC)占全部肺癌的15%~25%,从EP方案(依托泊苷+顺铂)诞生至今,化疗的进展缓慢。无论是局限期还是广泛期SCLC,患者预后极差,局限期(LD)患者5年生存率不足10%,广泛期(ES)患者5年生存率更微乎其微。而靶向药物在肺癌领域的快速进展,已改变了非小细胞肺癌的治疗模式。虽然众多靶向药物用于SCLC的临床研究仍没有突破,但同样也为我们认识SCLC提供了宝贵的科学信息。下面从参与SCLC生长的有潜在治疗靶点的几条信号通路,谈谈目前SCLC靶向药物的研究现状。

抗血管生成信号通路

在80%SCLC 中,血管内皮生长因子(VEGF)呈高表达。抗血管生成药物治疗SCLC可能会通过改变肿瘤微环境预防微转移灶生长,并通过长期的维持治疗发挥作用。

目前贝伐珠单抗治疗SCLC的研究多为小样本Ⅱ期研究。在多中心随机Ⅱ期SALUTE研究中,一线贝伐珠单抗联用标准化疗对ES-SCLC有无进展生存(PFS)益处,但并没有转化为总生存(OS)益处。另一项单臂Ⅱ期研究发现,一线贝伐珠单抗联用化疗的至进展时间(TTP)为9.1个月。与一线治疗结果不同,贝伐珠单抗二线治疗的研究均为阴性结果。由于目前研究样本量较小,还需要大规模随机对照研究进一步评价。

针对其他的VEGF抑制剂也在开展临床研究。对于多激酶抑制剂索拉非尼,在纳入ES-SCLC患者的Ⅱ期SWOG S0435研究中,铂类敏感组的中位OS为 7.0个月,铂类耐药组为5.0个月。对于cediranib,有Ⅱ期研究显示其在复发耐药SCLC二线治疗中没有获得临床益处。Aflibercept 也被称为VEGF-

trap,通过阻止VEGF与其受体结合进而阻止血管的生成。SWOG SO82研究正在进行中,是aflibercept联合拓扑替康在ES-SCLC二线治疗的Ⅱ期临床研究。

在帕唑帕尼治疗复发或难治性SCLC的Ⅱ期研究中,52%(11例)患者达到8周的PFS期,其中4例为化疗难治性SCLC,虽然没有确认的缓解,但肿瘤出现2%~20%的缩小。帕唑帕尼单药治疗SCLC获得了引人注意的疾病稳定率(包括化疗难治性患者),中位PFS期超过了其他无效的二线治疗(<2个月),值得进一步研究。

近年来,沙利度胺作为抗血管生成剂和免疫调节剂,被用于多发性骨髓瘤等疾病的治疗。

临床前研究表明,该药对SCLC有效,但目前至少有两项临床研究证实沙利度胺对SCLC患者的生存没有改善作用。2007年发表于《临床肿瘤学杂志》(J Clin Oncol,如右表)的一项关于沙利度胺用于ES-SCLC的法国多中心随机双盲研究证实,经过两个周期 的诱导化疗后加上沙利度胺或安慰剂,两组患者的OS期分别是11.7个月和8.7个月,但没有显著差异。但是,沙利度胺组有更高的神经毒性和血栓事件发生率,有半数患者减量或退出研究。2009年有研究入组了724例SCLC患者,中位OS期分别是10.5个月和10.1个月,沙利度胺组血栓事件发生率高达19%,安慰剂组为10%。目前结果不支持沙利度胺在SCLC中开展进一步研究。

生长因子受体抑制剂

生长因子信号通路抑制剂,如厄洛替尼和吉非替尼,对表皮生长因子受体(EGFR)敏感突变肺腺癌非常有效。SCLC患者的EGFR突变罕见,但在复合型SCLC患者中,有文献报道突变率为2.4%~4.0%不等,以19外显子缺失相对多见,对EGFR 酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗敏感,提示针对复合型SCLC可能需要EGFR突变检测来指导临床治疗。针对EGFR的单克隆抗体西妥昔单抗目前在SCLC中还没有相关的临床研究数据。

干细胞生长因子c-KIT在SCLC中的表达率约为40%。抑制 c-KIT的伊马替尼在c-KIT表达阳性或合并9/11外显子突变的SCLC中,无论是联用化疗还是用于维持治疗均没有PFS和OS的改善。

AMG102的作用是抑制肿瘤细胞的生长。而关于AMG102联合EP方案治疗ES-SCLC的Ⅰb/Ⅱ期临床研究正在进行中。

AMG 479是直接拮抗胰岛素样生长因子-1(IGF-1)的单克隆抗体,正在ES-SCLC中进行一线联合EP/EC方案(依托泊苷+卡铂)的Ⅰb/Ⅱ期临床研究。达沙替尼可以阻断c-Src蛋白激酶,但在化疗敏感的SCLC二线治疗中应用该药,同样没有获得预期的疗效。

依维莫司作为mTOR信号通路抑制剂,两项前瞻性Ⅱ期临床研究均显示对于复治SCLC,依维莫司没有获得预期的疗效。

替西罗莫司(temsirolimus)是另一个可以抑制mTOR信号通路的药物。在一项替西罗莫司针对ES-SCLC维持治疗的前瞻性Ⅱ期临床研究中,治疗组的PFS同样是个阴性结果。

促凋亡制剂

促进肿瘤细胞凋亡可能是SCLC另一种新的治疗策略,主要包括BCL-2抑制剂和组蛋白去乙酰基化。大约80%的SCLC表达BCL-2。Oblimersen是第一种在SCLC中进行临床研究的BCL-2抑制剂。Obatoclax mesylate是一种泛BCL-2抑制剂。研究者针对这两种药物均开展了小样本Ⅱ期临床研究,结果都没有达到临床研究设计的要求,甚至在化疗基础上联合oblimersen后,患者1年生存率更低(24%对47%)。

组蛋白去乙酰化酶抑制剂vorinostat通过促进抑癌基因的转录阻止肿瘤细胞的生长,在临床前研究中被证实对多种实体瘤细胞有效,包括SCLC。相关Ⅰ/Ⅱ期临床研究正在进行中。

其他新药

两项前瞻性随机对照临床研究证实,基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂marimastat、BAY12-9566不但没有改善生存,还降低了患者的生活质量,尤其是肌肉骨骼系统的副作用,说明MMP在SCLC的生长过程中发挥的作用微弱。

在初治的ES-SCL中,烷化剂bendamustine联合卡铂的疗效与其他铂类为基础治疗的疗效有可比性。主要副作用是骨髓抑制。其单药在二线以后治疗的临床研究正在进行中。

IMGN901联合卡铂+依托泊苷治疗SCLC也进入了Ⅰ/Ⅱ期研究。该药以CD56为靶点,而SCLC中CD56一般呈阳性。该药最常见治疗相关性毒性包括贫血、血小板减少、恶心、周围神经病变、淋巴细胞和中性粒细胞减少、乏力。

■小结

迄今为止,无论是维持治疗还是诱导治疗,这些分子靶向药物治疗SCLC的试验都未能改善患者生存。众多阴性结果提示,SCLC的分子病理机制尚不明确。探索SCLC的驱动基因,研发新靶向治疗药物,是未来研究方向。在其中最重要的两篇文章中,来自美国及欧洲的研究团队在不同层次对SCLC进行了全基因组测序,为干预治疗找到了数个潜在驱动基因,主要有 TP53、RB1、PTEN、CREBBP、EP300、SLIT2、MLL、COBL及 EPHA7。同时,组蛋白修饰可能在SCLC中发挥重要作用,而TP53、RB1的失活及PTEN、CREBBP、MLL的二次突变可能编码组蛋白修饰基因……我们期待SCLC驱动基因研究的进展,为SCLC患者带来生命的延长。

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