二甲双胍:2型糖尿病治疗的基石药物

    |     2013年8月4日   |   医学动态   |     0 条评论   |    2956

日前,中国医药教育协会主办、百时美施贵宝公司承办的糖尿病规范管理百名专家会在北京召开。会议由北京大学人民医院纪立农教授担任主席,第二军医大学附属长海医院邹大进教授担任巅峰对话主持人。美国糖尿病学会(ADA)/欧洲糖尿病研究学会(EASD)立场声明主席、美国耶鲁大学医院的因祖齐(Inzucchi)教授介绍了2012 ADA/EASD立场声明的主要内容,并结合声明内容再次肯定了二甲双胍2型糖尿病治疗中的一线地位。纪立农教授、解放军总医院母义明教授则分别从中国临床实践和用药安全性的角度分析了目前药物治疗2型糖尿病的现状,肯定了二甲双胍是糖尿病管理的重要基石。

2012 ADA/EASD立场声明:肯定二甲双胍的一线用药地位

ADA/EASD立场声明最重要的是指出应该以患者为中心,即医疗要尊重、响应患者的个别喜好、需要和价值观。

具体来说,制定降糖治疗的目标时,虽然指南推荐的是糖化血红蛋白(HbA1c)<7.0%,餐前血糖<130 mg/dl(7.2 mmol/L)、餐后血糖<180 mg/dl(10.0 mmol/L),但个体化制定治疗目标也很关键,对于较为年轻、健康的患者,可以采用严格的目标(HbA1c 6.0%~6.5%),对于年龄较大、有合并症且有低血糖倾向者可以考虑较为宽松的血糖控制目标(HbA1c 7.5%~8.0%+)。

总体说来,患者的态度、发生低血糖和其他不良事件的风险、病程、预期寿命、重大合并症、明确的血管并发症以及患者能够利用的资源和支持系统等,都影响着疾病的治疗策略。而在临床实践中,患者的情况也更加个体化和复杂,因此,在糖尿病治疗和管理中,更多的决策是在科学证据基础上对风险与获益的艺术权衡。

该立场声明中涉及了美国市场上常用的5种非胰岛素类药物,包括二甲双胍、 磺脲类(SU)、噻唑烷二酮类(TZD)、二肽基肽酶(DPP-4)抑制剂以及胰高糖素样肽1(GLP-1)受体激动剂。其中,二甲双胍具有疗效与安全性的综合优势,作为临床一线首选用药,其他药物针对糖尿病发生发展中的不同病理生理过程,分别有自己的优势和不足,这在临床决策中需要全面考虑。美国国会授权美国卫生保健研究与质量管理处(AHRQ)开展对成人2型糖尿病口服药的疗效对比分析,研究纳入了140项头对头研究和26项观察性研究,各项临床证据均支持二甲双胍作为一线用药。

在一线采用二甲双胍治疗后,如果血糖控制不佳则需要考虑二联或三联方案治疗,若患者HbA1c较高可启用基础胰岛素治疗;在三药治疗仍不能达标的情况下,则需要采用更复杂的胰岛素治疗方案。

同时,对于存在二甲双胍禁忌证的患者,则TZD、SU、GLP-1受体激动剂、DPP-4抑制剂中的任一种都可以作为备选起始治疗药物。若患者的HbA1c水平高于9%,则考虑起始采用双药联合治疗。若患者的HbA1c水平高于10%~12%,则考虑一开始就启用胰岛素治疗。当启用胰岛素治疗时,若基础胰岛素治疗不能达标时则可考虑加用餐时胰岛素(每日1次乃至2次),或采用预混胰岛素(每日2次)治疗。

虽然立场声明中推荐的治疗方案比较多,但如果治疗的目标还包括控制体重,则在药物选择时就以二甲双胍、DPP-4抑制剂或GLP-1受体激动剂为主。若治疗时需要减少低血糖的发生风险,则可选方案包括二甲双胍、TZD、DPP-4抑制剂或GLP-1受体激动剂。若治疗中需要尽量降低治疗花费,则可选方案包括二甲双胍、SU、胰岛素。

二甲双胍的作用机制

德弗龙佐(DeFronzo)等早就发现,在2型糖尿病患者,尤其是血糖超过100 mg/dl的患者中,存在明显的肝胰岛素抵抗,即肝葡萄糖输出增加。洪德尔(Hundal)等证实,2型糖尿病患者中,糖异生的作用是正常人的2倍。

二甲双胍在2型糖尿病中可以使肝脏的糖异生作用减少20%~25%,增加肝脏的糖原分解反应,从而减少了肝脏的葡萄糖生成,且低血糖风险较低。另一项随机对照试验(RCT)证明,相比于二甲双胍,胰岛素增敏剂曲格列酮的主要作用在于增加外周葡萄糖消耗,而非减少肝脏葡萄糖生成。

二甲双胍通过激活磷酸腺苷(AMP)激酶发挥作用,减少肝葡萄糖生成。但还可能通过以下这些机制起作用:增加外周胰岛素的敏感性、减少游离脂肪酸氧化、减少胃肠道葡萄糖吸收和增加胃肠道葡萄糖利用、减少胆盐吸收和胆汁酸转运、减少胰岛淀粉样肽形成和推迟胰岛素分泌受损的进展、增加胰岛细胞GLP-1受体的表达、增加胃肠道神经内分泌细胞释放肠促胰素。

二甲双胍带来多重获益

降低血糖

2012年ADA首次公布的在中国开展的有关二甲双胍治疗2型糖尿病初治患者的研究,采用前瞻性、多中心、开放式、Ⅳ期临床设计,对比了二甲双胍对不同体重中国2型糖尿病患者的疗效。二甲双胍治疗16周后结果显示,在新诊断的中国2型糖尿病患者中,二甲双胍治疗可以使HbA1c水平下降1.8%,且在不同体质指数(BMI)患者中均表现出同等的降糖效果,治疗相关不良反应也比较少,且在各水平BMI患者中同等安全。

控制体重

糖尿病治疗中注意体重控制有利于减少长期心血管风险。研究表明,二甲双胍对所有BMI水平患者均可有效控制体重,且基于二甲双胍的联合用药方案也有利于长期的体重控制。进一步研究表明,二甲双胍降低体重的效果源于其对体脂的减少,并不影响瘦体重。

大血管获益

二甲双胍在心血管方面的获益主要基于UKPDS研究的结果。该研究表明,接受二甲双胍治疗者与传统饮食治疗组相比,心肌梗死和冠心病发生率显著下降(分别降低39%和50%);与胰岛素和磺脲类治疗者相比,二甲双胍治疗者发生卒中的风险还是减少(减少41%)。在UKPDS研究结束时,二甲双胍治疗组患者在大血管方面的获益与传统治疗组相比有显著差异[风险比(HR)=0.61,P=0.010],且该大血管获益是在其后的10年内持续存在的。

在中国2型糖尿病患者中进行的SPREAD-DIMCAD研究结果显示,二甲双胍与SU相比可以显著降低主要心血管风险,尤其在高危人群中具有重要意义。糖尿病合并心血管病的患者用二甲双胍长期治疗,可能具有心血管保护的临床获益。

如Inzucchi教授所说,二甲双胍是被广泛使用、广泛认可的2型糖尿病治疗药物,通过减少肝糖输出来降低血糖,因此相关的低血糖风险较低。在最新ADA/EASD立场声明中,二甲双胍仍作为生活方式干预之后起始降糖治疗的一线药物推荐。而全球以及我国联合用药的方案以及新药探索也围绕二甲双胍开展。多中心的China DiaSTAGE研究纳入了9872例中国2型糖尿病患者调查其口服降糖治疗模式,发现二甲双胍是中国临床首选的口服降糖药。中国台湾地区2008-2009年卫生研究院数据也显示,二甲双胍是初治患者的首选用药。可见,二甲双胍目前仍是我国乃至全球2型糖尿病管理的基石药物。

 

(苏措 整理)

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