对基础胰岛素治疗2型糖尿病的最新理解

    |     2013年12月29日   |   医学动态   |     10 条评论   |    3464

胰岛素是2型糖尿病T2DM)的重要治疗手段,其在国内外指南及共识中都占有重要地位。然而在临床实践中,对低血糖等安全性问题的担忧使胰岛素的应用受限。近日,在国际糖尿病联盟(IDF)2013年会的一场有关转化临床经验和创新以改善患者转归的论坛上,多位专家围绕基础胰岛素治疗T2DM的疗效及安全性、低血糖问题以及新技术对于糖尿病管理的作用进行了深入研讨。其中,甘精胰岛素减少低血糖尤其是夜间低血糖的良好安全性及其强效降糖作用备受关注。历史车轮不断前进,我们对疾病和药物的认识也逐渐深入,希望在循证证据的支持下,甘精胰岛素能够为糖尿病诊治贡献更多的力量。

 

基础胰岛素治疗T2DM的疗效及安全性

瑞典卡罗琳斯卡研究院莱登(Lars Ryden)教授指出,胰岛素的出现拯救了成千上万糖尿病患者的生命,并成为1型糖尿病的解决方案。随着糖尿病治疗的发展,患者寿命大大延长,血管并发症成为1型糖尿病和T2DM随之而来的问题。DCCT/EDIC研究证实,胰岛素强化治疗可使糖化血红蛋白(HbA1c)水平降低2%,较常规治疗显著减少微血管和大血管并发症的发生。不过,既往有关强化降糖和心血管终点获益的研究并未得到一致的结果。在UKPDS研究中,磺脲类或胰岛素强化治疗显著降低了微血管并发症发生率,而心肌梗死发生率则与常规治疗组未产生显著差异(P=0.052)。DIGAMI 1研究则显示,胰岛素治疗显著降低了疑似急性心肌梗死的T2DM患者的死亡率,较对照组显著延长了其寿命2.4年(P=0.027)。而ACCORD、ADVANCE、VADT三项研究结果则再次质疑了血糖控制对大血管疾病的影响。

由于对降糖药物心血管安全性的担忧不断增加,美国食品与药物管理局(FDA)2008年开始要求在研发T2DM降糖药物时评估其心血管风险。2012年公布的ORIGIN研究就探讨了甘精胰岛素对T2DM和糖耐量受损(IGT)患者大血管事件的影响。结果显示,甘精胰岛素组心肌梗死、卒中和心血管死亡复合终点与标准治疗组无显著差异,证实甘精胰岛素在强效降糖的同时未增加心血管风险。

对降糖治疗安全性的另一担忧是低血糖问题。在ORIGIN研究中,发生严重低血糖的患者心血管转归更差,而甘精胰岛素治疗后严重低血糖与心血管事件的相关性较标准治疗降低约2~3倍,标准治疗对甘精胰岛素的心血管复合终点事件危险比(HR)为1.70[95%可信区间(CI)1.01~2.87,P=0.047],心血管死亡HR为2.31(95%CI为1.47~3.64,P<0.001)(表1)。

对于降糖药物的心血管安全性评价,Ryden教授指出,目前降脂、降压等多因素治疗已经广泛应用,严格血糖控制的价值可能会被低估。无明确心血管疾病的患者是否对血糖控制的益处更为敏感有待进一步研究。安全性分析结果支持应用甘精胰岛素强化降糖达标。

新型基础胰岛素血糖控制和夜间低血糖优势

美国的伯根斯托尔(Richard Bergenstal)教授指出,基础胰岛素类似物在糖尿病治疗中占有不可忽视的地位,在美国糖尿病学会(ADA)/欧洲糖尿病研究学会(EASD)的最新推荐中,无论是二甲双胍基础上两药联合、三药联合以及胰岛素治疗策略中均有其身影。在美国临床内分泌医师学会(AACE)2013年糖尿病综合管理方案中,起始胰岛素方案推荐使用基础胰岛素(优于NPH);同时指出,若单药治疗3个月HbA1c>6.5%可联合应用基础胰岛素的治疗方案;若就诊时HbA1c>7.5%可直接进入联合基础胰岛素的两药联合治疗方案。ADA/EASD指南指出,基础胰岛素类似物较中性鱼精蛋白锌胰岛素(NPH)有更少的夜间低血糖发生,基础胰岛素治疗患者的严重低血糖发生率也很少。

即使得到指南推荐和证据的证实,在临床实践中,T2DM应用胰岛素进行有效的血糖管理仍然存在很多障碍。在UKPDS研究中,27%随机纳入起始胰岛素治疗组的T2DM患者拒绝使用胰岛素。DAWN研究也显示,半数以上的胰岛素初治T2DM患者对起始胰岛素治疗感到焦虑。另一项调查显示,28.2%的胰岛素初治患者不愿接受胰岛素处方治疗。因而,即使血糖控制不佳,强化治疗的时机也被一再延迟。英国回顾性队列调查显示,接受1、2、3种口服降糖药(OAD)的患者开始胰岛素强化治疗的平均时间分别达>7.1年、>6.1年和6年。而延迟治疗使得心血管事件发生率显著升高。EASD 2013年会发表的一篇摘要显示,血糖控制不佳的患者延迟6个月进行OAD两药强化治疗或OAD+胰岛素强化治疗的心血管事件HR分别为1.20(1.13~128)和1.21(1.13~1.29)。分析显示,对低血糖的恐惧是使用胰岛素降糖达标的常见障碍。而在低血糖事件方面,新型基础胰岛素类似物表现良好。研究表明,甘精胰岛素治疗患者确证的低血糖事件较NPH显著降低29%(P<0.005),夜间低血糖事件显著降低44%(P<0.001)(diabetes Care 2003,26:3080)。

Bergenstal教授指出,在当代的糖尿病治疗中,应用基础胰岛素和治疗达标理念非常重要。对15项治疗达标研究的汇总分析显示,甘精胰岛素±二甲双胍治疗12周和24周分别使平均HbA1c水平降低1.5%和1.7%,从而在第24周使平均HbA1c水平达到7.0%;同时,甘精胰岛素+二甲双胍组有57%的患者HbA1c水平<7.0%,而低血糖发生率均较低(血糖<3.9 mmol/L发生率为2.1例/患者-年,夜间低血糖为0.4例/患者-年,血糖<2.0 mmol/L的严重低血糖为0.01例/患者-年)。

在基础胰岛素临床应用中,为了达到更好的疗效和安全性,需要个体化调整剂量。Bergenstal等通过对11项前瞻性随机对照研究进行汇总分析,提出了甘精胰岛素起始剂量和剂量调整方案推荐(表2)。在胰岛素使用时间方面,最新研究显示,T2DM患者的血糖存在黎明现象,24小时血糖监测显示,早餐后的血糖升高大于午餐和晚餐后,胰岛素治疗的患者仍存在这一现象,这提示基础胰岛素的应用时间应提前。此外,患者自我管理对于血糖达标有很好的辅助作用,哈里斯(Harris)等的最新研究提示,与医生帮助调整剂量相比,平均随访159.4天,自我调整剂量的患者达到HbA1c水平<7.0%的血糖控制目标的比例似乎更高(28.4%对21.2%),差异达到7.2%,95%CI为-3.2~17.7。

除现有的基础胰岛素类似物外,一些新型胰岛素正处于研发中,如德谷胰岛素、U300等,EDITION等研究已证实其进一步减少低血糖发生率的作用,这也将有助于改善患者依从性,减少胰岛素临床应用的障碍。

新技术对糖尿病管理的贡献

美国的加格(Satish K. Garg)教授指出,糖尿病已成为美国社会和经济的重大负担,65岁以上的美国人群中约有27%患有糖尿病。预计2030年全球将有超过5亿的糖尿病患者。

在血糖管理中,应用新技术能够得到更好的效果。一项有关1型糖尿病的大型注册研究表明,增加自我血糖监测(SMBG)的频率有助于改善血糖控制。Garg等对血糖仪指导(ACCU-CHEK Advisor)、远程移动技术(iBGStar)、MyStar Extra等新型技术进行了评估,都取得了良好的效果。另有研究显示,在降糖治疗期间进行短期实时血糖监控(RT-CGM)也可以较SMBG获得更好的血糖改善,随访12周HbA1c下降更多(P<0.0001)。而荟萃分析显示,从每日多次皮下胰岛素注射转为胰岛素泵(CSⅡ)使严重低血糖发生率降低了约75%(Diabet Med 2008,25:765)。ASPIRE研究证实,以CGM和CSⅡ的传感增强型胰岛素泵(SAP)治疗显著减少了夜间低血糖(P<0.001),而控制血糖的效果则未降低。因此,最终以SAP为基础发展的闭环(closed-loop)系统或杂交系统将有可能成为良好血糖管理的解决策略。

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