关注药物相互作用,保障用药安全

    |     2013年11月18日   |   医学动态   |     3 条评论   |    3065

在临床上,为了获得理想的治疗效果,或治疗患者同时存在的几种疾病,往往需要联合用药,此时,一种药物的作用可能因为其他药物或化学物质的存在而受到干扰,使该药物的疗效发生变化或产生药物不良反应,这就是我们常说的药物相互作用(Drug Interaction,DI)。

不仅在国外,国内也有严重DI案例的报道。本文将介绍两例国内报道的严重DI案例,以提示医务人员重视药物相互作用,特别是有临床症状的严重药物相互作用,更好地保障患者的用药安全

北京大学肿瘤医院药剂科 焦园园 张艳华

案例1 碳青霉烯-丙戊酸钠相互作用引起的癫痫发作

患者女性,31岁。主因“ 右乳癌改良根治术后3年7个月 ,发现脑、骨、肺转移”,为进一步治疗入院。

患者既往曾行右侧乳腺癌改良根治术,术后行辅助化疗。诊断脑、骨、肺转移后,先后行全脑放疗及多西他赛化疗,同时规律使用帕米膦酸二钠治疗骨转移。一般状况好,未诉明显不适。患者因脑转移引起癫痫大发作,规律口服丙戊酸钠,剂量为0.8 g/d(早0.4 g,午0.2 g,晚0.2 g),控制平稳。入院第29天(D29)起,患者出现不明原因发热,体温最高达39°C,先后使用头孢替安及莫西沙星抗感染,效果不明显。血培养结果阴性,化疗推迟。D34考虑患者存在深静脉置管危险因素,拔除锁骨下静脉置管,更换抗生素为亚胺培南西司他丁(0.5 g,q 8h)。患者次日(D35)0:30 am无诱因出现右上肢抽搐,意识清楚,不伴大小便失禁。立即予安定抗癫痫、脱水、地塞米松对症处理。持续1分钟后,患者症状缓解。夜间安静入睡。

次日查房时,药师提示亚胺培南西司他丁可能会降低丙戊酸钠的血药浓度,导致癫痫发作。医师采纳建议,停用亚胺培南西司他丁,送血样进行丙戊酸钠血药浓度测定。D36结果回报,丙戊酸钠血药浓度为35.71 μg/ml,低于正常值。遂调高丙戊酸钠剂量,停用亚胺培南西司他丁后又缓慢调节丙戊酸钠至初始剂量。

案例2 华法林-苯妥英钠相互作用引起INR凝血功能变化

患者女性,37岁,因双下肢肿胀、疼痛、出现淤斑4天,于2011年9月17日入院。

患者于2008年因“风湿性心脏病”行人工机械二尖瓣置换术,术后在基因检测指导下规律服用华法林5.625 mg/d,定期复查凝血酶原时间(PT)和国际标准化比值(INR),检测结果稳定并达标。追问病史,患者有癫痫病史10余年,因癫痫发作控制不佳(每月2~4次,发作类型不详),20天前在当地诊所就诊后,改用卡马西平0.4 g/d,加用苯妥英钠0.1 g/d 治疗癫痫,用药后癫痫未发作,但未监测PT和INR。4天前,患者无明显诱因出现双下肢肿胀疼痛,并见密集的米粒大小出血点和淤斑,全身其余各处未见淤斑或出血点,无牙龈出血或鼻出血。无感冒、头痛、胸痛、咯血、发热和畏寒等,精神食纳可,大小便正常。

考虑苯妥英钠与华法林发生药物相互作用导致出血,因此,入院后抽血急诊检测凝血功能。9月17日上午10:43,肌内注射维生素K1 10 mg一次中和血浆内过高的华法林,治疗后凝血功能结果回报,显示PT=24.7 s、INR=2.31、纤维蛋白原(FIB)=4.84 g/L、活化部分凝血酶原时间(APTT)=77.1 s,其余指标正常。9月17日上午12:36,再次肌内注射维生素K1 10 mg一次,患者疼痛肿胀缓解,无继续出血症状。9月17日和18日晚停用华法林。9月19日因INR已降至1.01,嘱患者开始服用华法林2.5 mg/d。9月21日查INR为1.09,增加华法林至3.125 mg/d。9月22日患者肿胀疼痛已明显缓解后出院。院外在医师指导下每日监测PT和INR,并调整华法林剂量。1周后患者INR达标,华法林剂量为3.75 mg/d。继续追踪患者8个月,患者每日服用华法林3.75 mg/d,卡马西平0.4 g/d,苯妥英钠0.1 g/d,INR分别为2.58和2.68,自诉癫痫发作控制好。

[本病例来自《中国现代医学杂志》2012,22(25):111]

药物相互作用概念与原理

1998年6月,欧盟药品管理局/专利药品委员会(EMEA/CPMP)颁布《药物相互作用研究指导原则》,将DI定义为“由于合并用药、饮食因素或社会习惯等引起了药物药代动力学和(或)药效学改变”。

按照原理,DI可分为药物代谢动力学和(或)药效学相互作用。药效学相互作用包括无关、协同、相加与拮抗4种,药物代谢动力学相互作用主要因药物在吸收、分布、代谢和排泄过程的相互影响引起。按照结果,DI可分为期望的(desirable)、无关紧要的(inconsequential)和有害的(adverse)3种。

给药途径不同的药物,只要在循环中同时存在,都可出现DI。有时甚至两种药物没有同时存在于体内,同样可以产生DI。例如,某种药物不可逆抑制代谢酶[如红霉素抑制细胞色素P450(CYP)3A4酶],停用此种药物后,酶的活性也需要经过一定的时间才能恢复,如果在恢复期内给予另一种酶的底物药物,也会出现DI。

此外,DI同时也包括药物与烟、酒、食物之间的相互作用。

药物相互作用临床发生情况

尽管DI发生率很高,但有临床症状或意义的DI发生率相对较低。有研究显示,DI的发生率为2.2%~70.3%,患者有临床症状的DI发生率为11.1%。这可能与多种因素有关。有时药物代谢途径较多,一种途径因DI被抑制或诱导后,其他的途径提供了代偿功能;有时药物治疗窗范围宽,DI导致的浓度波动不会引起明显的药源性损害;此外,DI的临床表现还常被药物不良反应及患者疾病的临床症状所掩盖,或因患者服用的其他药物改善或缓解。这些因素共同导致了DI容易被忽视。

尽管如此,临床医生仍需要对DI保持高度警惕,因为某些DI有时可能导致严重的临床后果。1993年,日本发生了5氟尿嘧啶(5-Fu)和索立夫定(sorivudine)药物相互作用的事件,导致15例肿瘤患者死于5-Fu中毒。这是因为索立夫定的体内代谢产物——二氢-溴乙烯基尿嘧啶(BVU),可与5-Fu代谢限速酶二氢嘧啶脱氢酶(dihydropyrimidine dehydrogenase,DPD)发生不可逆的结合,从而使之失活,导致5-Fu难以被正常代谢而蓄积中毒。基于这一严重DI事件,现行的氟尿嘧啶、卡培他滨、替吉奥、替加氟的药品说明书都明确提示,禁止氟尿嘧啶类药物与索立夫定同时使用。

除此之外,下表中还列举了部分严重的药物-药物相互作用,并且根据美国临床医生事实型数据库(MICROMEDEX)内容,列出了该相互作用的严重性与证据级别。

临床中存在的药物-药物相互作用、药物-食物相互作用种类众多,远不限于此。

*严重性:(1)禁忌;(2)严重,这种相互作用可能危及生命和(或)需要医疗干预以尽量减少或避免严重的不良影响;

** 证据级别:(1)卓越,对照研究明确确立了相互作用的存在;(2)良好,强烈建议注意相互作用的存在,但缺乏良好的对照研究明确;(3)一般,可用信息不佳,但从药理学上考虑应引导临床医生怀疑相互作用存在的可能性,或从药理学上讲,相关信息可很好地用于类似的药物。

■ 小结

要避免药物-药物相互作用、药物-食物相互作用带来的治疗隐患,首先需尽量减少用药种类,同时记住并且关注治疗窗窄、长期服用、不良反应严重、相互作用多的重点药物;其次需要掌握识别药物相互作用的方法,包括查阅药品说明书、检索Micromedex循证医学数据库等。临床医师、护士、患者都要具有药物相互作用的意识,药师更需切实担负起审核处方、发现潜在药物相互作用的责任,通过多方协作,降低药物相互作用带来的风险,共同保障患者药物治疗的疗效与安全。

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