血管炎的基础与临床研究新进展

    |     2013年11月18日   |   医学动态   |     4 条评论   |    2980

发病机制研究进展

抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关血管炎(AAV) 既往研究已明确,ANCA在细胞因子的作用下与细胞表面抗原结合,在Fc受体作用下,中性粒细胞和单核细胞与血管内皮细胞发生相互作用,使中性粒细胞与单核细胞穿过内皮细胞层进入血管壁,引发血管炎症。

肖(Xiao)等在AAV小鼠中发现,胞浆型ANCA(C-ANCA)与核周型ANCA(P-ANCA)在AAV发病机制中的作用有所不同。在髓过氧化酶(MPO)ANCA参与的血管炎中,遗传因素与补体起重要作用,补体C5缺乏的小鼠几乎不会发生ANCA所致肾小球肾炎,敲除C5a受体的小鼠也不会发生肾小球肾炎,提示补体在MPO-ANCA介导的AAV中起重要作用;而在蛋白酶-3(PR-3)ANCA介导的AAV中,没有观察到这种现象。

全基因组关联分析(GWAS)研究显示,在患PR-3 ANCA相关AAV的非洲裔美国人中,88%携带有HLA-DRB*15等位基因,而在患PR-3 ANCA相关AAV的白人中,仅31%携带有这种等位基因;在PR-3 ANCA相关AAV中,CD25intT细胞利用不同亚型的FOXP3参与发病。

阿普杜拉哈德(Abdulahad)等对46例肉芽肿性多血管炎(GPA,原Wegener肉芽肿)患者进行的研究发现,患者外周血中细胞因子分泌性非调节性T细胞(nonTreg细胞)明显增多,且与疾病活动性密切相关,而静息性调节性T细胞(rsTreg)和活跃性调节性T细胞(asTreg)数量与健康对照无差异;此外,nonTreg细胞中白介素(IL)-17+和IL-21+细胞的百分比也显著升高。这提示,FOXP3+Th细胞在PR-3 ANCA的形成中起重要作用。

加塔梅拉塔(Gattamelata)等对19例AAV患者外周血中自然杀伤(NK)细胞及其表面的Toll样受体(TLR)2和TLR9的表达情况进行了研究,结果发现,AAV患者记忆NK细胞TLR2的表达明显减低,虽然TLR9的表达与健康对照没有差异,但经TLR9配体刺激后,NK细胞干扰素(IFN)-γ的合成明显增多。这提示,在AAV患者中,NK细胞被活化,TLR9参与了AAV的发病。该研究为感染参与了AAV发病与复发提供了证据。

大血管炎 目前已经初步明确,巨细胞动脉炎(GCA)是在3种发病因素共同作用基础上发生的。有研究证实,在大血管的血管壁中分布有树突细胞,树突细胞通过TLR与循环中的免疫细胞相互作用,从而激活树突细胞内的NOTCH与NOTCH配体信号途径,继而与CD4+T细胞表面的NOTCH受体结合,激活CD4+T细胞,通过依赖IL-6、IL-17轴的免疫反应以及IL-2、IFN-γ依赖途径,引发血管炎症。其中,IL-6诱导的Th17细胞活化是整个炎症反应的始动因素,在GCA的发病中起重要作用。依赖IL-6、IL-17轴的免疫反应发病者,对糖皮质激素治疗敏感;而依赖IL-2、IFN-γ途径者,则对糖皮质激素抵抗。

此外,还有研究显示,年龄是发生GCA的唯一危险因素,即老龄相关的免疫系统改变是导致GCA发病的重要原因。研究显示,老年人的T细胞总数与年轻人无显著差异,但存在分布异常,其中记忆T细胞所占比例减少,而Th17与Th1细胞所占比例明显增加,这可能导致了老年人发生GCA。

临床诊治进展

在这次ACR大会上,在血管炎的临床诊治方面,研究报告最多的是AAV与白塞病。

AAV 一项来自英国的报告对535例AAV患者资料进行了多元回归分析,结果显示,除发病年龄、最初发病时疾病的严重程度、血清肌酐水平、疾病复发的次数与脏器损伤相关外,糖皮质激素的累计剂量也与脏器损伤相关,因此建议减少糖皮质激素用量,早期使用免疫抑制剂以减少治疗相关脏器损伤。

美国梅奥医学中心对74例GPA患者使用甲氨蝶呤(MTX)进行诱导缓解治疗以及维持治疗,并随访3.5年。结果显示,在56例使用MTX进行诱导缓解治疗的患者中,45例(80%)病情得到缓解;其中,35例为新发、病情轻的GPA患者,在平均治疗100天后病情缓解;10例为疾病复发患者,在平均治疗75天后病情缓解;在该组患者中,15例在病情缓解平均589天后出现复发。在使用MTX维持缓解的患者中,4例(22%)在781天后复发。该研究提示,对于病情较轻的GPA患者,MTX可以取得较好的诱导缓解作用,对于大多数GPA患者,MTX可以用于维持缓解治疗。

利妥昔单抗仍然是AAV治疗的研究热点。美国一项研究对77例GPA患者使用利妥昔单抗治疗耳鼻喉(ENT)方面表现的疗效进行了回顾性研究,其中,92.4%的患者在治疗后没有活动性ENT病变,而在不使用利妥昔单抗治疗的患者中,仅有53.7%的患者没有活动性ENT病变;与MTX、硫唑嘌呤(AZA)、环孢素相比,利妥昔单抗在控制ENT病变方面均具有优势。另一项欧洲研究对使用利妥昔单抗(57例)或AZA(58例)治疗的AAV患者情况进行了分析,结果显示,在治疗28个月中,每6个月使用利妥昔单抗500 mg在维持病情缓解方面显著优于AZA,两组患者的感染发生率相当,利妥昔单抗并没有使免疫球蛋白水平出现明显下降。

白塞病 土耳其一项研究以平均眼部病程为82个月、具危及视力后葡萄膜炎的43例白塞病患者为研究对象,对其使用英夫利西单抗(平均治疗时间为29个月)的情况进行了分析,部分患者同时使用了AZA、环孢素或IFNα。结果为,所有患者的平均原有视力都得到保持,11例患者的单眼视力改善,8例单眼视力下降,11例在使用英夫利西单抗治疗过程中未出现眼病复发。该研究提示,英夫利西单抗联合传统免疫抑制剂有助于保存患者残存视力、控制眼病复发。

另一些日本研究显示,病程在16.5个月以内、视力在20/140以上是英夫利西单抗治疗白塞病合并葡萄膜炎的“窗口”期。

小结

从这次ACR上有关系统性血管炎的发病机制研究可以看出,固有免疫应答和获得性免疫反应都参与了AAV与GCA的发病,在GCA的发病中有多条途径共同参与,说明系统性血管炎发病机制的复杂性;对GCA发病机制的阐明为新的治疗策略提供了线索。在治疗上,除糖皮质激素与传统免疫抑制剂外,生物制剂在一些器官损伤治疗中的疗效探索也是研究的热点和方向。

回复 取消