靶向药物在结直肠癌肝转移中的应用探讨

    |     2013年7月11日   |   医学动态   |     0 条评论   |    4221

EPOC研究(EORTC 40983)是针对初始可切除结直肠癌肝转移的经典研究,比较围手术期化疗与单独手术的疗效。研究结果显示,围手术期FOLFOX4治疗组与单纯手术组比较,3年无进展生存(PFS)有获益趋势,基于此,美国国立综合癌症网络(NCCN)和欧洲肿瘤内科学会(ESMO)指南推荐,对于初始可切除的结直肠癌肝转移,推荐可以采用联合FOLFOX方案进行围手术期治疗。NEW EPOC研究同样也是针对初始可切除的肝转移患者,目的是比较西妥昔单抗联合化疗与单纯化疗进行围手术期治疗,是否可进一步提高患者PFS,研究设计的治疗模式与EPOC研究相似,值得一提的是,尽管本研究冠名NEW EPOC,但仅在英国进行,而且并非由欧洲癌症研究和治疗组织(EORTC) 研究组进行。2013美国临床肿瘤学会(ASCO)年会报道了该研究的中期分析结果, 基于123例事件(只占到设计要求的212例事件的56%)的分析显示,西妥昔单抗联合化疗组较单纯化疗组的PFS更差,结果出人意料。因为整体数据并不成熟,信息有限,本文将尝试从研究者大会汇报的内容进行初步解读,并不能对该研究进行全貌分析,仅供参考。

试验设计

研究纳入2007年2月~2012年11月共272例患者,入组标准为肝转移灶初始可切除并适合化疗和手术治疗,无转移灶数量限制且原发灶是否可切除也无限制。

患者随机分配至单纯化疗或化疗联合西妥昔单抗治疗组。两组患者术前及术后均进行12周治疗,化疗方案允许包括3种不同的方案(OMdG 67%,CAPOX 20% 和IrMdG 9%);研究主要终点是PFS,次要终点是总生存(OS)、术前缓解率、 病理切除状况、术前安全性、生活质量评估、成本效益评估。

初步研究结果

2012年11月,独立数据监测委员会(IDMC)建议研究结束,研究分析了212个事件中符合预期的123个事件,单纯化疗组PFS为20.5个月,西妥昔单抗联合化疗组疗效更差,PFS 为14.1个月;单纯化疗组未达到OS,联合化疗组OS为39.1个月。

研究者认为,KRAS野生型结直肠癌肝转移手术可切除或临界切除的患者,化疗联合西妥昔单抗似乎能够增加客观缓解率(ORR),与既往研究一致,然而在西妥昔单抗治疗组PFS明显较差。

NEW EPOC 研究的可能局限性

首先,NEW EPOC 研究历时5年,数次修改研究设计:①2008年7月后,入组患者才被限定为KRAS 野生型;②化疗方案最初允许使用3种方案,2010年7月COIN研究数据公布后,CAPOX被停用,FOLFIRI被批准可用于所有患者(只要前期使用过奥沙利铂);③统计学计算效能,最初计算需要340例患者和300个事件,2012年1月减少到268例KRAS野生型患者和212个事件,2012年12月终止入组。其次,本次分析是基于212例事件中符合预期的123例事件,不是意向治疗(ITT)人群分析,整体数据不成熟,虽然伦理委员会认为研究结果趋势已经明显。第三,由研究者评估转移灶是否可切除和影像学检查结果,而不是独立评审委员会评估。此外,NEW EPOC研究许多信息不全,例如患者术后化疗信息不完整,目前还缺乏可能影响研究结果的两组治疗的总剂量和减量等重要信息以及出现进展后的继续治疗信息。

NEW EPOC研究中西妥昔单抗联合治疗失败的原因分析

研究患者人群 ESMO对于初始可切除肝转移(组0患者)推荐联合FOLFOX方案进行术前和术后治疗,并不推荐靶向药物和FOLFIRI方案。

研究质控 EPOC研究中接受术后化疗的患者达70%,NEW EPOC研究中少于50%患者接受术后辅助治疗;研究缺乏术前和术后治疗总剂量和减量信息;切缘阳性比例分别为12.0%和7.2%,提示研究质控存在问题。

化疗配伍问题 CAPOX方案占20%,而COIN研究提示卡培他滨影响西妥昔单抗疗效;研究失败原因可能为奥沙利铂与西妥昔单抗具有拮抗作用(基础研究结果,无临床研究证实);COIN研究亚组分析显示,西妥昔单抗与CAPOX联合不获益,联合FOLFOX有PFS 获益。CELIM研究证明,西妥昔单抗联合FOLFOX或FOLFIRI具有相同缓解率(RR)、PFS 和OS;OPUS研究证实,联合FOLFOX具有RR和PFS的获益;本届ASCO年会报道的随机对照Ⅲ期APEC研究,西妥昔单抗联合FOLFOX 和联合FOLFIRI具有相似的RR和PFS,目前更多支持联合FOLFOX。

两组患者人群不平衡 预后因子分层存在不平衡,例如1~3个肝转移灶、同时性转移、癌胚抗原(CEA)>30 ng/L、单个转移灶>3 cm等。

两组手术治疗方式不同 联合西妥昔单抗治疗组中,更多患者采用射频消融(表1),与手术治疗相比为0.6%对3.8%;切缘阳性的患者,在西妥昔单抗治疗组比例更高(12.0%对7.2%)(表2);术前治疗中疾病进展的,在西妥昔单抗组更高(7.3%对3.4%)。

西妥昔单抗是否损害肝转移患者术后辅助治疗

NEW EPOC 研究两组患者术前治疗有效率相近,而西妥昔单抗组的PFS明显劣于单用化疗组,从而推测可能是西妥昔单抗损害了术后的辅助治疗,如何看待?

首先,该推论基于假设两组患者均衡、治疗均衡,事实上,两组患者在不良预后因素、治疗方式、术前治疗中进展、切缘阳性等方面都存在差异。

其次,NEW EPOC研究针对初始可切除肝转移,ESMO指南对此类患者治疗推荐联合FOLFOX,不推荐使用靶向药物, NCCN指南有推荐,但研究证据级别较低。

第三,CELIM研究证实西妥昔单抗联合标准化疗的有效率在70%,围手术期治疗模式中,FOLFOX和FOLFIRI组中位OS达36.1个月和41.6个月,R0 切除的中位OS达59.3个月,5年生存率46.2%。目前,在初始不可切除的肝转移治疗中,无证据证明西妥昔单抗损害术后的辅助治疗。

此外,早期结直肠癌辅助治疗的临床研究确实证明,联合西妥昔单抗不能获益,但在亚组分析中可看到,对分期比较晚,如T4N2M0患者有获益,由于样本量比较小,需要进一步验证。目前的研究数据对于初始可切除肝转移的围手术期治疗,西妥昔单抗的围手术期应用缺乏足够证据;对初始不可切除的结直肠癌肝转移(ESMO指南中组1患者),有大量研究证据证明西妥昔单抗治疗的有效性,NEW EPOC研究结果并不会改变目前结直肠癌肝转移的治疗。

小结

NEW EPOC研究是针对初始可切除肝转移的结直肠癌肝转移患者(ESMO 指南组 0)的研究;西妥昔单抗适用患者群为初始不可切除的(ESMO 指南组1)。目前 ESMO 指南推荐,对初始可切除的肝转移,可以采用立即手术,术后进行6个月的FOLFOX辅助治疗;或联合FOLFOX进行3个月新辅助治疗,术后使用FOLFOX 进行3个月辅助治疗;此类患者的治疗,目前ESMO 指南并不推荐使用靶向药物。NEW EPOC研究并不会改变目前结直肠癌肝转移的治疗。

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