降钙素在中国应用的热点讨论

    |     2013年7月20日   |   医学动态   |     0 条评论   |    3896

为何讨论鲑鱼降钙素

在抗骨质疏松领域中,中国学术界注意到欧洲人用药品委员会(CHMP)在2012年一份有关鲑鱼降钙素的报告。 该报告肯定了降钙素注射剂或输注剂在预防急性制动引起的急性骨丢失、佩吉特病(Paget’s病)和肿瘤引起的高钙血症中的短期应用获益大于风险,但同时也发表了来自20项降钙素随机临床试验的荟萃分析,结果提示长期使用降钙素(≥6个月)与恶性肿瘤风险的轻微增加相关。鉴于降钙素鼻喷剂在欧洲的唯一适应证是治疗骨质疏松症(OP),其长期治疗OP患者的获益未显著高于风险,因此欧洲药品管理局(EMA)根据CHMP的建议于2012年7月20日宣布降钙素鼻喷剂撤出欧洲市场。中国有长期使用鲑鱼降钙素的临床历史。在美国食品与药物管理局(FDA)批准治疗OP后的第3年,1987年首先在北京和上海临床开始推广应用鲑鱼降钙素的注射剂和鼻喷剂,1991年3 月27-28 日在广州举办了第一次全国降钙素(密盖息)学术讨论会。

长期临床应用对鲑鱼降钙素 的全面认识和体会

鲑鱼降钙素作为最早用于OP治疗的骨吸收抑制剂之一,不仅促进了骨质疏松领域更多的有效实验研究,尤其对骨生物学和多肽生物学研究起了很好引领作用。降钙素的破骨细胞实验模型奠定了其抗骨吸收的细胞学基础《科学》(Science 1967,150:1465-1967) 。自1945年提出绝经后OP的雌激素学说后,雌激素替代治疗(HRT)是主要药物干预手段,并延续30余年。而鲑鱼降钙素作为最早用于治疗OP的非性激素和多肽类药物,在上世纪80至90年代初期成为了与雌激素并驾齐驱的治疗OP的主要选择药物。但鲑鱼降钙素注射剂因有较多的不良反应导致依从性差,因而临床应用一直处于疗程探索并寻求新剂型阶段,鼻喷剂因研制成功和使用便捷性在1987年和1995年分别被欧洲和美国批准应用于治疗绝经后OP。然而,由于缺乏防治骨折有效性的支持性资料,因而,广为知晓的鲑鱼降钙素鼻喷剂防治骨折的PROOF研究至2000年才发表,但此时更强有力的抗OP药物双膦酸盐已被FDA批准进入临床5年,选择性雌激素受体调节剂(SERM)类药物也进入临床,抗OP药物已面临更多选择。

鲑鱼降钙素鼻喷剂在全球广泛的应用,大大推动了研究者对防治OP的认知,改变了医学界无所作为的观点,促进FDA在1984年对OP临床药物试验优良设计的修改。

降钙素在中国应用的有关观点

近日,鲑鱼降钙素专家讨论会在重庆召开,多位专家集聚重庆就蛙鱼降钙素的临床应用和相关问题进行了专题讨论。会议由上海交通大学医学院附属第六人民医院章振林教授主持,复旦大学附属华东医院朱汉民教授作了有关鲑鱼降钙素背景资料介绍,广州军区广州总医院邓伟民教授、重庆医科大学附属第二医院邓忠良教授、宁波市第二医院费锦萍教授、重庆医科大学附属第一医院胡侦明教授、江西省人民医院霍亚南教授、成都军区总医院金小岚教授、昆明医科大学第二附属医院劳汉昌教授、中南大学湘雅二医院廖二元教授、福建医科大学附属第一医院潘时中教授、华中科技大学同济医学院附属协和医院沈霖教授、安徽省立医院邢学农教授、浙江大学医学院附属第二医院杨泉森教授、江西省人民医院喻恒锋教授、以及章振林教授和笔者等都作了认真的讲演、讨论。最后由廖二元教授对学术讨论和相关的临床科研问题进行了总结。

鲑鱼降钙素在中国上市时间已超过20年,在中国上市的剂型有鼻喷剂和注射剂两种。其中注射剂占绝大比例,无论在内科或骨科使用都很普遍,并且以短期应用为主,以小于3个月多见。

在临床应用中,鲑鱼降钙素疗效和获益已得到肯定。有些专家指出降钙素注射剂在缓解骨性疼痛方面效果更为突出,常见不良反应轻微,主要是潮热、胃肠道不良等反应,女性多见。在骨质疏松性骨折的急性期,不仅OP本身的治疗需求,而且制动因素更加剧了骨量丢失,降钙素可阻止制动后急性骨量丢失,更可快速缓解骨痛,包括OP所致疼痛,起效快于双膦酸盐类药物,在众多抗OP药物中占有特殊的地位。

降钙素另一特点是适用人群广泛,安全性良好,尤其老年患者或不适合以及无法耐受双膦酸盐类或SERM等药物患者,即使肝肾功能不全者也可应用。多位专家结合自己治疗OP的临床经验,对降钙素在防止制动后的急性骨丢失(如骨质疏松性骨折致制动)和快速缓解骨痛的疗效表示了肯定,认为只要限定了适用人群、用药剂量和使用时间,降钙素短期应用的患者获益应会大于风险。

降钙素临床应用:安全性基础上的有效性

各领域专家们认识到OP已成为慢性非传染性疾病领域备受关注的疾病。近30余年中,各种新型的抗OP药物不断为临床所应用,临床研发阶段中的多种新类别药物也展示防治OP有更广阔的领域,在OP治疗领域,降钙素看似渐行渐远,但并非是一种致癌因素。

专家们首先对CHMP采用的荟萃分析再次审视,该分析纳入的20项降钙素随机临床试验,包括3项口服降钙素和17项降钙素鼻喷剂(没有涉及注射剂或输注剂型),首次出现肿瘤相关事件的时间均在6个月以上。最初引起CHMP关注的2项口服降钙素试验治疗人群均为骨关节炎(OA)患者,剂量为0.8 mg bid,治疗时长达2年,其中前列腺癌在治疗组的发生略高于安慰剂组。而17项降钙素鼻喷剂随机临床试验分析显示,与肿瘤的相关性极为微弱,比值比(OR)仅为1.6,且伴较宽的95%可信区间(1.11~2.34),纳入的多个试验样本量均较小,治疗疾病既有OP也有OA;而且入组患者是否进行了肿瘤筛查等都不清楚,各研究终点也不一致,尤其没有一项试验是以肿瘤发病率作为观察终点。现有证据也仅是荟萃分析结果,缺乏大型前瞻性临床研究的证实,因此,目前还无令人信服的证据说明降钙素与恶性肿瘤发生存在相关性,也不能证实其存在因果关系。

降钙素进入中国临床后基本接受国外临床研究得出的观点,中国并没有参加鲑鱼降钙素中心的2项研究,虽有些有关镇痛效果和药物不良反应的临床观察,但并无有关人群的肿瘤相关事件分析和报告。回顾在全国范围内长期广泛使用过程,至少在临床上未有降钙素和肿瘤风险增加相关病例明确体验。但药物安全性是临床应用时首要关注的问题,CHMP有关鲑鱼降钙素与肿瘤风险相关性的报告有警示作用,OP常需要长期药物治疗,目前应用的其他各类药物都有肿瘤风险性的讨论。按照循证医学的证据水平要求开展降钙素与肿瘤风险相关性研究同样重要和需要, 对以国外临床试验结论作为国内用药依据的国内骨质疏松学术界应不断努力地进行疗效和安全性的本土再验证。

关于降钙素目前在中国应用问题的几点建议

1. 鲑鱼降钙素因其抑制急性骨量丢失(骨质疏松性骨折引起的制动),快速缓解骨痛,在骨质疏松领域仍有其优势地位。

2. 短期(不超过3个月)应用为宜,必要时可采用间歇重复给药。

3. CHMP报告在鼻喷剂长期应用于OP治疗的获益与风险方面的意见,值得中国医师参考。

4. 很有必要在中国人群中不断开展安全性调查研究。

5. Paget’s病和肿瘤引起的高钙血症中短期应用的获益大于风险。

6. 2010-2013年间欧美主要学术社团发布的新版OP诊疗指南,其中对鲑鱼降钙素应用于OP治疗的意见可以参考,对于不适合用其他抗OP药物治疗的患者仍可选用鲑鱼降钙素。

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