晚期结直肠癌的治疗是否已个体化?

    |     2013年8月1日   |   医学动态   |     0 条评论   |    3026

晚期结直肠癌的治疗是否已个体化?

目前胃肠道肿瘤个体化的治疗主要有两方面:一是基于靶点途径的治疗;二是基于肿瘤的生物学行为的分层治疗。但尚存在肿瘤异质性、生物标志物检测的稳定性和试验标准化等问题。未来需要更多地依靠基因组学进行分子学分类来指导个体化治疗

生物标志物

目前临床应用或正处于试验阶段的结直肠癌(CRC)生物标志物可分为基因突变、微卫星不稳定(MSI)和错配修复缺失(dMMR)、基因签名、基因多态性[如单核苷酸多态性(SNP)]等,但迄今CRC还没有成功的抗血管生成治疗的生物标志物。

基因突变

与CRC相关的基因突变存在于PI3K-RAS- RAF-MAPK通路上,这些基因的表达在人种间比较一致。我们的研究显示,在183例中国CRC患者中,KRAS突变率为45%,BRAF和PIK3CA的突变率分别为5%和20%。KRAS突变90%发生在第12、13密码子,10%位于第61密码子,均具有临床意义。在原发灶和转移灶中, KRAS突变的吻合度很高。

KRAS在转移性CRC(mCRC)中的疗效预测价值已获肯定,但其预后预测价值仍有争议。在mCRC应用EGFR抗体联合化疗的研究(CRYSTAL和OPUS研究)中,KRAS和BRAF均为野生型者治疗反应最佳。KRAS突变者应用EGFR抗体治疗后OS并不获益,尤其在联合5-氟尿嘧啶(5-FU) +亚叶酸钙+奥沙利铂(FOLFOX)化疗方案时,患者生存变差。研究显示,KRAS野生型患者应用EGFR抗体联合化疗,有效率达70%~80%,R0切除率约30%。2009年EGFR抗体的药物说明书中增添了必须检测KRAS基因突变情况的说明。但在EGFR抗体耐药病例中,KRAS突变型只占30%~40%,情况远不是想象得那么简单。

超过80%的BRAF突变发生在V600E,且与KRAS基因突变存在排他性,约半数(40%~50%)发生于右半结肠原发灶。BRAF基因的疗效预测价值尚未证实,但在晚期CRC姑息治疗中,BRAF突变患者预后差,在辅助治疗阶段,其预后预测价值取决于MSI状态。

PIK3CA突变多发生在第20外显子,少数在第9外显子。常见于右半结肠病灶,且主要发生在转移灶中。回顾性分析显示,在KRAS野生型晚期CRC患者中,PIK3CA突变(外显子20)有预后预测价值。去年一项研究显示,在PIK3CA突变型患者中,服用阿司匹林者生存显著优于未服用者(P<0.001);而在PIK3CA野生型患者中,患者生存与是否服用阿司匹林无关。

基因签名

目前美国已有2个商业化的试剂盒:Oncotype和ColoPrint,但均只有预后预测价值,而无疗效预测价值。

药物基因组学与SNP

在CRC中,SNP主要用于药物代谢方面,来预测药物的毒性和部分药物的疗效。例如UGT1A1 *28(28位点插入重复)的 SNP检测可预测伊立替康的毒性,7/7纯合子发生腹泻和中性粒细胞减少的风险较高。

另一个为二氢嘧啶脱氢酶(DYPD)基因,有30个以上的SNP,但与临床相关的突变较少。该酶的缺乏有种族差异,但DYPD*2A点突变在种族间较一致。今年报告的一项大样本Ⅲ期CRC辅助化疗的研究结果显示,DYPD*2A点突变和D949V突变与5-FU的3级毒性反应增加相关。

肿瘤生物学行为

在第7版美国癌症联合委员会(AJCC)CRC分期中,根据转移部位将原M1进一步划分为M1a、M1b,提示其预后不同。欧洲肿瘤内科学会(ESMO)和世界胃肠道肿瘤大会(WCGIC)的指南根据肿瘤生物学行为将晚期CRC患者分为3组,针对不同分组的患者制定不同的治疗方案。

基因型分类

研究者也在尝试根据分子标志物将CRC分为不同的基因型。今年报告的一项研究根据不同的基因表达谱将188例Ⅰ~Ⅳ期的CRC患者分为3组。62%的B组患者能从5-FU辅助化疗中获益,其特点是99%存在微卫星稳定(MSS),BRAF突变率低(2%),dMMR率低(1%)。

(整理 丁磊)

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