从外科视角谈晚期结直肠癌治疗进展

    |     2013年11月9日   |   医学动态   |     3 条评论   |    2844

10月25-27日,由中国抗癌学会(CACA)大肠癌专业委员会主办的第10届全国大肠癌学术会议在福州召开。本次会议是国内该领域的高水平学术盛会,以“结直肠癌当前热点治疗”为主题,由浙江大学第二附属医院张苏展教授和福建省肿瘤医院应敏刚教授共同担任主席,多角度介绍了结直肠癌治疗的最新理念。会议期间,上海罗氏制药有限公司组织了一场卫星会,以贝伐珠单抗(安维汀)相关研究为切入点,深入介绍了晚期结直肠癌(mCRC)治疗进展。现整理部分精彩报告,与读者分享。

 

结直肠癌肝转移患者的治疗

奥地利维也纳大学医学院格伦伯格(Thomas Gruenberger)教授强调,由病理科、外科、肿瘤内科、放疗科、介入科等组成的多学科综合治疗(MDT)团队对mCRC患者治疗的讨论和决策具有重要意义。通过MDT团队的讨论可对每例患者的肝转移灶是否可切除进行准确评估。绝大部分患者因肝转移灶较大、过多、侵犯多个肝段或重要的脉管结构等而归入边界可切除或不可切除,初始可切除者仅占10%。然而,通过积极转化治疗可使肿瘤降期,使部分不可切除的患者转化为可切除,接受二次切除者的生存可有进一步延长。此外,须对患者进行定期随访和再次讨论,必要时须对患者的肿瘤进行再次活检。

对于仅肝转移的mCRC患者的转化治疗,目前有相关研究探讨了多种方案,涉及两类靶向药物贝伐珠单抗和西妥昔单抗,化疗方案包括XELOX(卡培他滨+奥沙利铂)、FOLFOX[5氟尿嘧啶(5-FU)/亚叶酸钙(LV)+奥沙利铂]及其改良方案、FOLFOXIRI (5-FU/ LV+奥沙利铂+伊立替康)等。其中,贝伐珠单抗联合FOLFOXIRI方案在OLIVIA研究中获得了最佳的R0切除率和客观缓解率(ORR),该项Ⅱ期研究显示,贝伐珠单抗联合FOLFOXIRI的R0切除率为61%,ORR为81%,无进展生存期(PFS)长达18.8个月,且安全性良好,手术并发症发生率可接受。

对疗效的病理学评估和避免损害正常肝组织是转化治疗必须注意的两个方面。病理学缓解是衡量转化治疗预后的重要指标,获得完全病理学缓解对仅肝转移的mCRC患者的术后生存至关重要。研究证实,贝伐珠单抗联合化疗较单纯化疗可显著提高病理学缓解率,并进而转化为无复发生存的显著改善。2013年鲁帕吉斯(Loupakis)等的一项研究再次显示,贝伐珠单抗联合化疗较单纯化疗的肿瘤退缩程度和肿瘤坏死均明显增加。

已知化疗超过3个月时可能引起肝窦扩张、肝脂肪变性、化疗相关性脂肪性肝炎等多种肝实质损伤。研究显示,对于mCRC患者,延长转化化疗时间可显著增加患者并发症发生率和死亡率。贝伐珠单抗不影响肝脏再生,可保护患者免于化疗诱导的肝脏毒性作用,其对残余肝脏有保护作用。研究显示,贝伐珠单抗转化治疗组与单纯化疗组相比,患者窦周纤维化和肝细胞坏死明显减少。基于这些优势,贝伐珠单抗应被认为是mCRC转化治疗适宜的靶向药物选择。

贝伐珠单抗在转化治疗中的应用价值

北京大学肿瘤医院李明教授指出,肝转移是mCRC最常见类型,对于高达90%的初始不可切除mCRC患者,转化治疗可使部分初始不可切除病灶转化为可切除,进而改善预后。

以贝伐珠单抗为代表的靶向药物联合化疗在转化治疗领域有令人振奋的表现。来自不同国家的Ⅱ/Ⅲ期研究显示,贝伐珠单抗联合化疗的转化治疗较单纯化疗可显著提高ORR和R0切除率,并显著提高病理学缓解率,从而获得更长的总生存期(OS)。而FIRE-3和PEAK研究证实,表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂在KRAS野生型患者中的ORR不优于贝伐珠单抗,FIRE-3研究还显示两者的R0切除率无差异。

并非所有KRAS野生型患者都能从EGFR抑制剂治疗中获益,KRAS之外的其他突变对EGFR抑制剂的获益人群具有重要的预测价值。对FIRE-3研究对象进行RAS检测后的分析显示,在KRAS和RAS双野生型患者中,西妥昔单抗较贝伐珠单抗未能显示出ORR优势,在RAS突变患者中,西妥昔单抗对ORR有负面影响,而贝伐珠单抗的疗效不受RAS基因影响。

同时,贝伐珠单抗用于转化治疗时还具有化疗诱导的肝损伤减少、手术相关并发症发生率较低的优势,靶向药物应用后间隔4~6周进行手术是安全的。

更重要的是,从整体治疗的角度,贝伐珠单抗可广泛适用于mCRC转化治疗各种转归的后续治疗(图),是转化治疗适宜的靶向药物选择:贝伐珠单抗可继续用于转化治疗后行切除术患者的术后治疗。《美国国家综合癌症网(NCCN)结直肠癌治疗指南》指出,如贝伐珠单抗联合含奥沙利铂方案转化治疗后达到可切除标准,术后可继续应用原方案联合贝伐珠单抗;如转化治疗未达可切除标准、但疾病未进展者,贝伐珠单抗联合含奥沙利铂方案一线治疗的PFS达9.4~11.3个月, OS达20.3~27个月;如转化治疗后疾病进展者,根据TML和BEBYP研究结果,更换化疗方案但保留贝伐珠单抗仍可进一步获得PFS和OS获益。李明教授指出,选择转化治疗方案时应慎用西妥昔单抗,因为无论对于何种转归的患者,西妥昔单抗联合化疗或无生存获益,或结论不一,有时甚至使患者获益受损。

贝伐珠单抗在mCRC一线治疗中的应用

中山大学附属第六医院林锋教授强调,制定不可切除mCRC患者靶向治疗决策时应综合考量疗效、安全性、经济等多种因素。贝伐珠单抗因具有高效、安全和良好的药物经济性等多重优势,其联合各种化疗是mCRC治疗的优化选择。

贝伐珠单抗的高效性已被多项临床研究和长期临床实践证实,其联合含奥沙利铂或伊立替康的各种化疗方案可为患者带来显著的生存获益,PFS超过10个月,且KRAS野生型或突变患者均可获益,使患者选择治疗方案时可免受KRAS检测的限制。相比贝伐珠单抗确切的生存获益,EGFR抑制剂联合化疗的生存获益不确定。从EGFR抑制剂一线治疗KRAS野生型患者的多项Ⅱ/Ⅲ期临床研究结果可见,EGFR抑制剂联合含奥沙利铂化疗的PFS获益不一。基于COIN和NORDIC Ⅶ研究的阴性结果,2012版《NCCN结直肠癌治疗指南》不推荐西妥昔单抗联合FOLFOX方案用于mCRC一线治疗。间接对比CRYSTAL、PACCE和AVF2107g研究结果也发现,含伊立替康化疗方案联合西妥昔单抗的生存获益并不优于联合贝伐珠单抗。此外,FIRE-3研究更是首次以头对头研究数据显示了含伊立替康化疗方案联合西妥昔单抗在KRAS野生型mCRC患者中的ORR和PFS并不优于联合贝伐珠单抗。

更重要的是,EGFR抑制剂的获益受到RAS通路中其他生物标志物突变(如RAS突变)的影响。PRIME研究显示,对于KRAS野生型但其他RAS外显子突变的mCRC患者, 帕尼单抗治疗的PFS与单纯化疗相比更差。针对FIRE-3研究入组患者进行RAS突变检测后的分析也显示,西妥昔单抗联合含伊立替康化疗方案对KRAS野生型而RAS突变患者的生存可能有负面影响,西妥昔单抗用于KRAS和RAS双野生型患者的疗效也不优于贝伐珠单抗联合含伊立替康化疗方案。EGFR抑制剂还可能诱导耐药突变,导致治疗失败。

贝伐珠单抗具有良好的安全性。贝伐珠单抗一线治疗的Ⅱ/Ⅲ期研究显示,3~4级不良反应如高血压、穿孔等的发生率很低。FIRE-3研究也显示,在贝伐珠单抗特别关注的3~4级不良事件中,西妥昔单抗并无明显优势。

贝伐珠单抗还具有更好的药物经济性,其月治疗费用仅为西妥昔单抗的约50%。林锋教授指出,两种靶向药物不同的赠药模式决定了一线接受贝伐珠单抗治疗患者的自付费用低于西妥昔单抗(约18万对35万)。

■ 小结

贝伐珠单抗联合化疗的转化治疗可使部分初始不可切除mCRC患者转化为可切除,且该方案作为mCRC治疗的一线、二线方案也有明确的生存获益。与此同时,接受贝伐珠单抗的患者无须在治疗前进行KRAS检测,另有充分证据证实贝伐珠单抗具有良好的安全性和药物经济性优势。总之,贝伐珠单抗是mCRC患者适宜的靶向治疗选择。

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