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新药改善临床实践,循证指导抗凝治疗

2013年8月31日至9月4日在荷兰阿姆斯特丹举办的2013年欧洲心脏病学会年会(ESC 2013)中,心房颤动(房颤)患者的抗凝治疗仍然是会议主要议题之一。本次ESC特设专题会议 “关注非瓣膜性房颤患者卒中预防:改善患者预后”,本版对其中部分内容进行整理,以飨读者。

 

药物局限限制疾病控制: 房颤患者卒中治疗现状

杜克大学医学院格兰杰(Granger)教授指出,房颤的发病和死亡风险对人类生命安全造成很大威胁。健康人房颤终生风险高达25%,由此引发的卒中占全部卒中事件的15%~20%,房颤患者的卒中风险5倍于健康人。若全球范围内房颤患者全部接受抗凝治疗,每年至少有20万例卒中事件可以避免。

多项临床研究证实,传统抗凝治疗药物华法林与安慰剂相比可使房颤患者的卒中发病率显著降低,然而在真实世界中,华法林由于其自身的局限性,上市多年以来的临床使用却始终严重不足。世界大部分地区不足50%的房颤患者应用华法林进行抗凝治疗,中国不到10%;服用华法林进行抗凝治疗,国际标准化比值(INR)控制在2~3患者比例仅欧洲和北美达到50%以上,中国仅为36%。

新药发展改善临床实践: 房颤患者卒中预防的治疗措施

伯明翰大学基希霍夫(Kirchhof)教授指出,尽管临床已经明确卒中是房颤患者最主要的并发症,抗凝治疗是贯穿各类房颤亚型患者卒中预防的核心策略,真实世界中的抗凝治疗实际状况与药物发展及指南更新息息相关。

以欧洲为例,截至2006年新型口服抗凝药(NOAC)上市之前,符合抗凝治疗适应证的房颤患者治疗率约为70%,而在2006年欧洲心脏病学会(ESC)发布《美国心脏病学会(ACC)/美国心脏学会(AHA)/ESC心房颤动治疗指南》之后,这一比例升高至85.6%。

目前,为房颤抗凝治疗提供了更多选择的NOAC已出现在欧洲市场上,历经大量临床研究验证,NOAC预防房颤卒中的疗效不劣于或优于华法林,且可能具有更高的安全性。2013年发布的美国、加拿大和欧洲ESC三大指南中,ESC指南对抗凝治疗的推荐更为积极,使用更为严格的CHA2DS2-VASc评分,增加了对年龄、血管疾病及性别因素的考虑,推荐0分低危患者不进行抗血小板治疗;1分患者全部使用口服抗凝药(OAC);2分及以上患者优先应用NOAC进行治疗。

临床相关指南的发布对欧洲的真实世界抗凝治疗现状发挥了很大的促进作用。德国房颤联合工作注册研究(AFNET)结果显示,抗凝治疗的依从性基于CHA2DS2-VASc评分较基于传统CHADS2评分更好; ESC 2010年房颤指南发布之后进行的PREFER注册研究对461个欧洲中心的7243例患者进行了数据调研,结果表明,CHA2DS2-VASc评分2分及以上的患者进行抗凝治疗的比例达到85.6%,NOAC的使用比例也达到6.1%。

NOAC关注未满足的实际临床需求

Granger教授指出,NOAC与华法林之间已完成的头对头临床研究,如RE-LY、ROCKET-AF和ARISTOTLE等,均证实了NOAC在房颤抗凝方面的疗效和安全性,为基于循证的临床决策提供了证据基础。

目前还没有不同NOAC之间的直接头对头对比研究,但已有的临床数据显示:①阿哌沙班和达比加群150 mg预防房颤卒中或缺血性事件的作用显著优于华法林;②使用阿哌沙班和达比加群110 mg进行抗凝治疗的房颤患者主要出血事件显著低于使用华法林;③使用利伐沙班和达比加群150 mg的房颤患者胃肠道出血显著高于华法林;④使用阿哌沙班和达比加群150 mg的房颤患者全因死亡率显著低于华法林;④荟萃分析结果显示,使用阿哌沙班较不进行抗凝治疗显著降低房颤患者死亡风险34%;⑤使用阿哌沙班进行抗凝治疗的房颤患者永久停药率比使用阿司匹林降低12%。

从研究到临床:循证思路指导个体化治疗

老年持续性房颤患者预防卒中复发的抗栓治疗思路

德国埃森大学医院 迪耶内(Diener)教授介绍了这一病例。

一般情况 患者女性,74岁。体重68 kg,血压138/78 mmHg,脉搏73 次/分。高血压病史10年,经胸心脏超声(TTE)检查显示左心室肥厚,射血分数65%。3年前被确诊为永久性房颤,现因缺血性卒中入院。患者曾服用氨氯地平、氢氯噻嗪、阿司匹林(100 mg/d)和盐酸索他洛尔。

治疗策略 ①调整抗栓方案:有证据显示,OAD及双重抗血小板治疗均优于阿司匹林单药治疗。②考虑NOAC:头对头比较研究提示,阿哌沙班较阿司匹林显著降低缺血性及致残致死性卒中风险(图1),二者出血风险相当。③评估NOAC启动时机:基于卒中类型及程度(表)。④参考指南:德国神经病学会及德国卒中学会房颤卒中二级预防指南指出:非瓣膜性房颤患者卒中二级预防不推荐使用阿司匹林;非瓣膜性房颤伴发缺血性卒中或TIA的患者,既往应用抗血小板治疗且不适合使用维生素K拮抗剂时,应选择阿哌沙班(Ⅰb/B);达比加群或利伐沙班可作为阿哌沙班备选方案。⑤漏药处理:关注药物代谢动力学口服药物的给药频次及漏药处理原则,根据药物本身的半衰期决定。NOAC的平均半衰期(MHL)较短,可快速达到血药浓度峰值(Tmax)。阿哌沙班MHL:12 h,Tmax:3~4 h;利伐沙班MHL:5~9 h,Tmax:2~4 h;达比加群MHL:12~14 h,Tmax:0.5~2 h。有研究显示,半衰期在12 h的药物达到血药浓度稳定时,bid给药患者漏药3次相当于qd给药者漏药1次水平(图2)。因此,漏服阿哌沙班一次的患者可立即补服一次,次日持续bid服药方式。

伴肾功能不全老年房颤患者的抗栓治疗思路

丹麦奥胡斯大学医院克里斯滕森(Kristensen)教授介绍了这一病例。

一般情况 患者男性,82岁。体重78 kg,血压142/80 mmHg,脉搏79 次/分。高血压病史12年(控制较好),慢性稳定性心绞痛(控制较好),确诊阵发性房颤,2年前开始抗凝治疗,5个月前发生胃肠道出血,近期出现鼻出血。近三次检查INR值分别为2.2、1.8和2.8。患者血肌酐(Cr)水平1.4 mg/dl(124 μmol/L),Cr清除率48 ml/min。患者曾服用氢氯噻嗪+氨氯地平、阿托伐他汀、华法林。

治疗策略 ①阿哌沙班降低合并肾功能不全[肾小球滤过率估计值(eGFR)≤50 ml/min]房颤患者卒中或栓塞风险的作用与华法林相当,且较华法林显著降低出血风险(图3);②阿哌沙班降低年龄≥75岁的房颤患者卒中或栓塞风险、减少大出血和颅内出血风险的作用显著优于华法林;③选择出血风险低的药物。阿哌沙班和达比加群110 mg降低大出血风险作用显著优于华法林(图4)。

随着NOAC近年来的蓬勃发展,房颤抗凝卒中预防领域也随之不断进步和改善,国际上的指南更新及真实世界经验不仅对我国房颤抗凝领域的学术指南更新具有宝贵的借鉴意义,也对改善我国广大房颤患者抗凝治疗现状具有重要参考价值。阿哌沙班更多降低卒中及栓塞风险、更多降低出血风险、固定剂量方便服用、bid给药保证血药浓度平稳,将成为中国房颤患者的优选NOAC之一。

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