立足临床实践,探讨乙肝优化治疗策略

    |     2013年12月27日   |   医学动态   |     0 条评论   |    2996

11月16日,由北京诺华制药公司主办的“e动中国全国病例总决赛”在桂林举行,旨在帮助临床医生更好地分享、交流替比夫定(素比伏)治疗乙肝临床实践经验,充分体现“从实践中来,到实践中去”的优化治疗原则。经过大量的病例收集及数场区域比赛,10位选手脱颖而出进入总决赛。本次演讲大赛由中山大学第三附属医院高志良教授和中国医科大学附属盛京医院窦晓光教授担任主席,窦晓光教授、第二军医大学附属长海医院万谟彬教授、第三军医大学西南医院王宇明教授、广西医科大学第一附属医院江建宁教授、复旦大学附属华山医院张文宏教授和重庆医科大学附属第二医院张大志教授担任大赛评委。每位选手介绍了各自进行的病例研究,现场氛围热烈。现将病例演讲大赛精要内容总结如下。立足临床实践,探讨乙肝优化治疗策略

 

HBeAg阳性慢乙肝初治患者

替比夫定可获得较高的HBeAg血清转换,且安全性良好

替比夫定可强效快速抑制病毒,并可获得较高的HBeAg血清转换 针对于乙型肝炎e抗原(HBeAg)阳性慢乙肝初治患者,安徽省立医院 徐静医师进行的研究显示,52周时,替比夫定组HBeAg转阴率(56.1%对53.6%)、HBeAg血清学转换率(32.9%对33.4%)和丙氨酸氨基转移酶(ALT)复常率(95.1%对85.1%)与聚乙二醇干扰素α-2a组相似,乙肝病毒(HBV)DNA转阴率显著高于聚乙二醇干扰素α-2a组(95.1%对67.9%,P<0.05),替比夫定组不良反应发生率较低。替比夫定1年的耐药率低(2.4%),对于高病毒载量(>107copies/ml),治疗24周时HBV病毒仍阳性者需警惕后期耐药的发生。

广东省人民医院黄晶医师进行的研究纳入HBeAg阳性慢乙肝初治患者,给予替比夫定(600 mg qd)或恩替卡韦(0.5 mg qd)治疗,第52周时进行中期评估,如出现病毒学反弹及HBV DNA>103copies/ml,加用阿德福韦酯(10 mg qd)联合抗病毒治疗,104周时进行二次评估。结果显示,替比夫定组HBeAg转阴率(47.95%对26.09%)和HBeAg血清转换率(45.2%对21.74%)高于恩替卡韦组,均具有较强抑制病毒能力,52周中期评估HBV DNA>103copies/ml的患者加用阿德福韦酯联合抗病毒治疗,104周时两组新发耐药率相当,并且两组不良反应相当。

据文献报道,HBeAg阳性患者每年有3.5%可发展为肝硬化,而在HBeAg阴转和HBeAg血清转换的患者中,每年只有分别1.5%和0.9%发展为肝硬化。各国慢乙肝诊治指南中,HBeAg血清转换均作为HBeAg阳性慢乙肝停药标准的大前提。因此,选择合适人群,应用替比夫定治疗HBeAg阳性慢乙肝,不仅可强效快速抑制病毒,还可获得较高的HBeAg转阴率和血清转换率,从而降低肝硬化和原发性肝癌的发生率,进一步提高患者的生存质量。

替比夫定可改善iNKT的低反应性 慢乙肝是一种免疫性疾病,高水平HBV复制和HBV抗原负载导致T淋巴细胞对HBV抗原不敏感。因此,从免疫学角度看,能否有效抑制HBV复制、降低HBV抗原负载,并能成功重建HBV特异性T细胞免疫应答是抗病毒治疗能否获得持久“免疫控制”的关键,也是抗病毒治疗能否取得持久疗效的关键。其中,PD-1是重要的免疫抑制分子,PD-1/PD-L信号通路与病毒感染疾病慢性化有关,阻断此通路可恢复CD8+T细胞的部分功能。目前的抗乙肝病毒药物能否诱导直接或间接的免疫学反应?

对此,重庆医科大学附属第二医院石统东医师报告了应用替比夫定抗HBV治疗对HBeAg慢乙肝初治患者自然杀伤T细胞(iNKT细胞)功能的影响。研究组患者口服替比夫定(600 mg/d)抗病毒治疗1年,对照组为健康人群。结果显示,1年时,27.6%患者达到HBeAg/HBeAb血清学转换,未出现HBsAg/HBsAb血清学转换;至第52周,所有患者HBV DNA均转阴;在治疗期间,iNKT细胞频率和IFN-γ阳性iNKT细胞频率持续升高;iNKT细胞PD-1表达水平持续降低。该研究提示,经替比夫定抗HBV治疗,可使iNKT的低反应性获得改善。

长期应用替比夫定的安全性 研究显示,长期服用某些核苷(酸)类药物可引起肾功能损害,并且核苷(酸)类药物对肾脏的损害呈剂量依赖性。对于血清肌酐正常、乙肝病毒表面抗原(HBsAg)持续阳性超过半年的慢乙肝初治患者,复旦大学附属华山医院戚勋医师进行了一项观察长期(近4年)服用核苷(酸)类药物后估计肾小球滤过率(eGFR)变化的研究。研究分为5组:拉米夫定(100 mg/d)组、阿德福韦酯(10 mg/d)组、替比夫定(600 mg/d)组、恩替卡韦(0.5 mg/d)组以及未治疗组。结果显示,长期服用替比夫定可以改善慢乙肝患者eGFR水平,基线时有轻度肾功能损害者,接受替比夫定治疗后eGFR有明显上升,上升幅度高于基线eGFR正常者。

HBeAg阳性慢乙肝经治患者

替比夫定联合阿德福韦酯可促进HBeAg转换/转阴

HBeAg阳性的慢乙肝患者接受核苷类药物抗病毒治疗的停药标准都制定在HBeAg转换后再巩固治疗1年。但要到达这一目标,疗程漫长,很多患者在治疗初期,HBeAg会有快速下降,在治疗一段时间达到一定低水平时则停滞不前。

山东大学附属济南传染病医院汪明明进行的一项研究探讨了接受拉米夫定和(或)阿德福韦酯长期治疗、HBeAg仍处于低水平而无变化的患者改用替比夫定和阿德福韦酯联合抗病毒的临床疗效。对照组维持原治疗,研究组接受替比夫定联合阿德福韦酯治疗。

结果显示,研究组血清HBeAg吸光度与临界值比值(S/CO)在第6、9、12个月显著降低;第12个月时,研究组HBeAg转阴率显著高于对照组(18.9%对3.2%,P<0.05);研究组0例耐药,对照组有9例耐药,提示长期服用拉米夫定和(或)阿德福韦等核苷类药物、HBeAg仍维持低水平而无下降趋势的患者继续维持原治疗已无实际意义,改换替比夫定和阿德福韦联合治疗能进一步增强抗病毒疗效,提高HBeAg转阴率。

特殊人群

重视肝硬化抗病毒治疗,替比夫定可安全有效阻断HBV母婴传播

乙肝肝硬化是慢乙肝发展的结果,分为代偿期肝硬化和失代偿期肝硬化。目前,肝硬化抗病毒治疗更加受到重视。中国第四军医大学西京消化病医院李红进行了一项替比夫定用于乙肝肝硬化抗病毒治疗研究。该研究分为替比夫定(600 mg/d)组和拉米夫定(100 mg/d)组。结果显示,两治疗组代偿期乙肝肝硬化患者病毒载量、转氨酶水平均显著降低(P>0.05),HBeAg转换率均较高,并且肝脏组织学病变进展改善程度相似;替比夫定在肝硬化患者中的安全性良好。

此外,母婴传播是HBV主要传播方式,是造成HBV慢性感染的主要原因,如何安全有效阻断慢性HBV携带妊娠患者的母婴传播也是关注焦点。中国医科大学附属盛京医院盛秋菊医师同与会者分享了他们团队的研究成果。孕28~32周、HBV DNA>1.0×107 IU/ml妊娠患者接受替比夫定治疗,在分娩前进行HBV DNA检测,阳性者停药,接受随访1个月,阴性者继续服用。婴儿出生后给予联合免疫。婴儿出生7个月时HBsAg或HBV DNA阳性者为HBV母婴阻断失败。主要观察指标为母婴阻断成功率。结果显示,妊娠患者停药时HBV DNA、HBsAg、HBeAg与基线时相比均显著降低(P<0.05),但停药后1个月HBV DNA显著升高(与停药时相比,P=0.028)、HBsAg和HBeAg均无显著变化(P>0.05);随访至7个月时,15例婴儿HBsAg及HBV DNA均为阴性,母婴阻断成功率100%,并且15例婴儿无1例发生先天畸形,出生时阿氏评分(Apgar评分)及发育指标正常。该研究提示,对于HBV携带妊娠患者,在妊娠末期应用替比夫定治疗可有效降低母体HBV DNA水平,并且安全性良好。

本次病例大赛展示了我国临床医生从中国乙肝患者的治疗现状出发,探讨针对不同人群优化乙肝治疗策略。从中可以看到,对于HBeAg阳性慢乙肝初治患者,替比夫定不仅可强效快速抑制病毒,还可获得较高的HBeAg转阴率和血清转换率,并且长期应用可改善eGFR,而对于HBeAg阳性慢乙肝经治患者,替比夫定联合阿德福韦酯可促进HBeAg转换/转阴。

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