胃癌化疗药物的个体化选择

    |     2013年10月28日   |   医学动态   |     3 条评论   |    3773

肿瘤是一种具有高度个性化特征或称为异质性的疾病。胃癌在恶性肿瘤中的异质性尤为显著。近端胃癌(尤其是贲门癌)与远端胃癌(中下部癌)分别具有其独特的生物学、流行病学特征和遗传性机制。如在遗传学机制方面,贲门癌中4q、18q、5q等染色体区域的异常丢失较为常见,甚至有学者提出,可将其作为一种有别于胃其他部位癌的独立类型。

目前用于胃癌的化疗方案众多,而东西方胃癌患者在生物学特性和遗传机制等方面均存在巨大差异,因此,同一化疗方案用于不同患者时预后不同。如何选择最佳的化疗方案以获得最大的生存获益,是临床肿瘤医师面临的重要难题。

基于对胃癌异质性的认识,千人一方(one fits all)的粗放型治疗模式显然并不适合,应综合考虑每例患者的具体情况给予个体化治疗。目前研究较多的是胃癌的组织分型和分子分型。

基于病理组织分型的胃癌个体化治疗

胃癌的病理分型

不同Lauren分型的特征

胃癌常用的病理分型包括世界卫生组织(WHO)分型(2000)、日本胃癌研究学会(JRSGC)分类(1981)和Lauren分型,尤以WHO分型和Lauren分型更为常用。

WHO分型将胃癌按组织学特征分为乳头状腺癌、管状腺癌、黏液腺癌、印戒细胞癌、腺鳞癌、鳞状细胞癌、小细胞癌、未分化癌等。

JRSGC则将胃癌分为乳头状型、管状型、低分化型、黏液型和印戒细胞型。芬兰人劳伦(Lauren)于1965年提出Lauren分型,将胃癌分为肠型和弥漫型,当肿瘤内两种类型成分相当时归为混合型。

WHO分型和JRSGC分型易受病理医师的主观因素影响,可重复性较低,目前多用于临床病理诊断。

肠型和弥漫型胃癌存在显著差异(表)。肠型胃癌多见于老年男性,好发于胃窦部,以息肉型和覃伞型多见,多起源于肠化生黏膜,呈膨胀式生长,具有明显的腺管结构,以高、中分化腺体为主。常见转移部位为散在的远处转移,预后较好。

弥漫型胃癌多见于年轻女性,好发于胃体,多见溃疡型和弥漫浸润型,起源于固有黏膜,呈弥漫性生长,瘤细胞间缺乏细胞连接,一般不形成腺管,分化较差。有家族聚集和遗传倾向性,很少形成散在转移,易出现腹膜播散种植,预后较差。有研究显示,弥漫型胃癌较肠型胃癌的5年死亡风险显著增加29%。

不同Lauren分型的预后和化疗疗效差异可能源于分子病理机制的不同。肠型胃癌有明确的癌前病变,包括幽门螺杆菌性胃炎、萎缩性胃炎、肠上皮化生、腺瘤和不典型增生等,而弥漫型胃癌与上述病变关系不大。在分子病理方面,微卫星不稳定更多见于肠型胃癌。因启动子区高度甲基化导致的多种基因的表达下降或缺失,在肠型胃癌中更为多见。而在弥漫型胃癌中,特征性的CDH1基因呈高度甲基化。

Lauren分型与患者对化疗方案的应答之间存在相关性。对ToGA研究的分析发现,在人表皮生长因子受体2(HER2)过表达的晚期胃癌中,弥漫型患者接受XP方案(卡培他滨 + 顺铂)化疗联合曲妥珠单抗治疗,并无显著的生存获益,而肠型患者则可从中获益。

Lauren分型与胃癌化疗药物的选择

胃癌化疗的主要药物包括铂类、伊利替康、紫杉类、氟尿嘧啶(FU)类等。已有一些小样本研究探讨化疗药物与不同Lauren分型间的关系,但尚未无定论。药物基因组学研究的进展获得了一些与化疗药物疗效相关的基因或分子,依据这些基因或分子选择化疗药物,可能实现真正的个体化治疗。

铂类 体外研究显示,顺铂(DDP)对低分化胃癌组织抑制作用更强,研究纳入63例日本胃癌患者的样本,体外检测化疗敏感性。结果显示,高分化和低分化胃癌对DDP敏感的比例分别为38%和54%。但在临床实践中,弥漫型胃癌接受DDP化疗的疗效尚无定论。2008年发表于《柳叶刀肿瘤学》(Lancet Oncol)的一项研究显示,替吉奥(S-1)联合DDP方案对肠型和弥漫型患者的生存影响无统计学差异。拉卡夫(Lacave )等报告的一项研究纳入31例胃癌患者,结果显示弥漫型和肠型胃癌二线化疗中使用DDP单药均获得缓解。而范德比尔特大学1992年发表的一项研究则推荐对低分化癌使用以铂类为基础的化疗方案。

57个中国胃癌标本免疫组化结果显示,肠型胃癌中Bax表达率高于弥漫型。在韩国一项小样本量的临床研究中,Bax高表达患者对含奥沙利铂方案更敏感,提示可能由于肠型胃癌Bax高表达,使用奥沙利铂更有效。当然,这尚待大型临床研究验证。

伊立替康(CPT-11) GC0301/TOP-002研究比较了CPT-11联合S-1与S-1单药治疗的总生存期(OS),亚组分析显示弥漫型胃癌可能从CPT-11治疗中获益。2009年发表于Lancet Oncol 的JCOG 9912研究中的亚组分析也显示弥漫型胃癌患者可从DDP联合CPT-11方案中获益。

基础研究显示,抑癌基因BRCA1的高度甲基化是决定弥漫型胃癌受益于DDP及CPT-11的可能机制。铂类和CPT-11的抗肿瘤作用都与DNA复制障碍有关,铂类通过与DNA结合导致DNA链间或链内交链,从而引起DNA复制障碍;CPT-11通过与DNA复制酶和拓扑异构酶Ⅰ相互作用导致DNA双链断裂发挥作用。BRCA1通过多种复合物参与DNA修复。

体外研究显示,BRCA1高度表达会抑制顺铂对肿瘤细胞的毒性作用,从而导致肿瘤细胞对顺铂耐药。此外,对CPT-11敏感的胃癌样本中的BRCA1表达水平显著低于CPT-11抵抗样本。最后,弥漫型胃癌中超过50%的BRCA1基因异常甲基化失活。这可能是弥漫型胃癌患者受益于铂类及CPT-11治疗的基础。

紫杉类 动物实验发现,紫杉醇可显著抑制弥漫型胃癌的生长。多项小样本Ⅱ期临床试验评估了紫杉类药物对弥漫型和肠型胃癌的疗效,虽未报道P值,但前者的治疗有效率在数值上大于后者,提示紫杉类药物对弥漫型患者的疗效优于肠型患者。但其作用机制暂无进一步研究。紫杉类药物敏感性与TUBB3等基因相关,但其在弥漫型胃癌中的表达尚无定论,值得继续探索。

FU类 体外研究显示,FU类药物对低分化胃癌的抑制作用更强,其疗效与胸苷酸合成酶(TS)及二氢嘧啶脱氢酶(DPD)多态性密切相关。FU类主要通过抑制尿嘧啶向胸腺嘧啶的转化来阻断DNA的合成。TS是5-FU的作用靶点,阻断dUMP转化为dTMP。TS表达不同可通过作用于5-FU的代谢而影响其药效,TS低表达的胃癌对FU类药物敏感。DPD是5-FU的主要代谢酶,在肝内,DPD可以将80%~90%的5-FU灭活。已发现DPD基因有39种突变/多态性。DPD低表达的胃癌对FU药物敏感。

2004年日本学者研究认为,低分化胃癌呈DPD高表达而TS低表达的特点,而2005年有研究表明,低分化胃癌呈现DPD低表达/TS高表达的特点。弥漫型胃癌虽以低分化为主,但目前对其DPD表达水平的研究结果不一。因此,弥漫型胃癌患者不一定能从DPD酶抑制剂类药物的治疗中获益。

CDH1突变 部分弥漫型胃癌具有遗传学家族聚集性,现已确定遗传性弥漫型胃癌遗传的主要病因是CDH1基因的外显子胚系突变。CDH1突变可导致介导细胞与细胞间的黏附功能的E钙连接素表达下降或缺失,而其表达下降可显著提高对化疗药物敏感性。由此推论,部分弥漫型胃癌可能因CDH1突变进而导致细胞间黏附降低,而获益于DDP、FU类和多柔比星化疗。

基于分子分型的胃癌个体化治疗

以HER2/EGFR家族为靶标的研究

胃癌靶向治疗的研究进展与乳腺癌、结直肠癌相比较为缓慢。HER2属于表皮生长因子受体(EGFR)家族,是目前胃癌靶向治疗中第一个获得阳性结果的靶标。国际多中心的Ⅲ期临床研究ToGA研究显示曲妥珠单抗联合化疗第一次将晚期胃癌患者的中位OS延长至1年以上,建立了HER2阳性晚期胃癌的标准治疗。

目前,多种靶向HER2和EGFR的药物正在进行胃癌领域的研究。拉帕替尼是EGFR和HER2双靶向药物,拉帕替尼联合紫杉醇二线治疗HER2阳性晚期胃癌的Ⅲ期临床研究在总意向治疗人群(ITT)中未见明显的OS期获益。

拉帕替尼另一项联合卡培他滨+奥沙利铂(XELOX)一线治疗HER2阳性晚期胃癌的Ⅲ期临床试验(LOGiC研究)也以阴性结果告终。这可能提示,在胃癌的靶向治疗中,即使针对同一靶点,也并非所有的药物均能获得阳性结果。另有新的EGFR单抗如帕妥珠单抗、曲妥珠单抗与细胞毒药物DM1的偶联药物T-DM1,正在HER2阳性晚期胃癌患者中进行相关的临床试验。

HER2在胃癌中的表达亦具有明显的异质性,胃癌中HER2过表达或扩增的比例仅约为20%,只有这部分患者可从HER2靶向治疗中获益。建议对胃癌患者进行常规的HER2检测,以明确哪些患者能从靶向治疗种获益,并协助评判胃癌患者的预后。目前主要的检测方法为免疫组织化学染色(IHC),对IHC2+的患者再进行荧光原位杂交检测。

对其他靶标的探索

c-Met是由原癌基因编码的蛋白产物,为肝细胞生长因子受体,具有酪氨酸激酶活性,与多种癌基因产物和调节蛋白相关。c-Met是HER2之后又一有希望的治疗靶标。已经开展了抗c-Met单抗rilotumumab联合表柔比星+DDP+卡培他滨(ECX)方案一线治疗晚期胃癌的Ⅱ期临床试验,结果显示,胃癌c-Met高表达可预测rilotumumab联合ECX方案化疗的临床获益,c-Met高表达者可从rilotumumab治疗中获益更多。肿瘤组织c-Met表达和扩增、血液样本中可溶性c-Met表达水平和c-Met配体肝细胞生长因子(HGF)表达水平均可能作为c-Met靶向治疗的潜在生物标志物。另有多种靶向c-Met的药物如metmab、crizotinib等目前亦处于临床试验阶段。

阿帕替尼是抗血管内皮生长因子(VEGF)的小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI),Ⅱ期临床试验纳入经两种化疗失败的胃癌患者141例,分为安慰剂组、阿帕替尼850 mg/d组、阿帕替尼425 mg bid组。结果显示,三组的无进展生存(PFS)期分别为1.4个月、3.43个月和3.43个月,OS期分别为2.5个月、4.83个月、4.3个月,阿帕替尼三线治疗晚期胃癌可显著改善患者的PFS期和OS期(不同给药方案间无差异),且耐受良好。

此外,PI3K通路是人类肿瘤发生最常激活的两条信号通路之一,胃癌细胞系分析表明,PI3K抑制剂可显著抑制胃癌细胞系的生长。以PI3K为靶标的靶向药物研发正在进行。

■ 总结

胃癌异质性大,相对于其他肿瘤治疗发展缓慢,个体化治疗方案的选择目前存在很大争议,目前探索较多的是病理分型和分子分型,但是病理分型相关研究并没有给我们很明确的结论,分子分型突破较大,这应该是以后的发展方向。

基础研究进展促进了对胃癌生物学行为的深入理解,也推动了胃癌治疗进入个体化靶向治疗时代。沿用40年之久的Lauren分型对胃癌化疗药物的选择具有一定的指导意义,正在获得越来越多的临床肿瘤医师和研究者的关注,但目前相关研究仍较少,且获得的结论不一。

肿瘤基因组学研究的深入和药物基因组学的进展,获得了越来越多的胃癌疗效潜在生物标志物和潜在的治疗靶标,可使临床医生能对胃癌进行更加准确的分子分型。以这些分子为基础,研发新的治疗药物和设计新的临床试验,并遴选高度灵敏的生物标志物贯穿研究始终,将为未来更高效率地找到治疗药物、提高胃癌疗效和改善预后提供新的契机。

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