针对机制 事半功倍

    |     2013年12月29日   |   医学动态   |     0 条评论   |    2863

近年来,我国高血压患者的检出、治疗和控制都取得了显著进步,但高血压知晓率、治疗率和控制率仍偏低,尤其是血压控制率仅为11.1%。联合治疗较单药治疗更有助于血压达标,事实上大多数高血压患者需联合治疗。固定复方制剂是联合治疗的新趋势,相比“处方联合”(或称“自由联合”)具有使用方便、改善依从性的优点,进而提高达标率。但现实中固定复方制剂使用明显不足。本文从高血压发病机制的角度谈固定复方制剂用于高血压患者的必要性和优势。

高血压的多重发病机制是联合降压治疗的主要理论基础

一方面,由于高血压发病机制是多方面的,因此具有不同作用机制的两药甚至多药联合更符合高血压疾病的病理生理特点。另一方面,对不同类型患者应考虑到占主导的发病机制各异,需要在几类优选的联合治疗方案中有所选择,进行更具针对性的治疗,从而获得更好的临床降压疗效。

对高血压多重发病机制的阐述可追溯到二十世纪60年代,当时佩奇(Irvine Page)医生提出了高血压病因的“Mosaic(镶嵌)理论”,强调血压的升高是多个组织系统综合作用的结果。近年来,高血压发病机制的多重性在国内外各大指南中均有所体现。如2009年美国高血压学会(ASH)高血压写作组将高血压重新定义为“一种进行性的心血管综合征,由多种病因复杂的相互作用所致。”高血压复杂的多重发病机制主要涉及遗传、膳食电解质、社会心理应激、肾脏和神经内分泌五大因素,各因素彼此交互作用,最终导致血压升高。

对于不同人群来说,在血压升高的表象之下,五大因素对血压升高的贡献程度存在差异,高血压的主导发病机制呈现一定的种族和环境差异。如美国国家健康记录显示,非裔美国人比白人更易患高血压,提示遗传因素在非裔美国人高血压的发生中扮演重要角色;由于膳食原因,中国人的钠摄入量明显高于欧美人,中国近六成高血压患者属于盐敏感型高血压,高钠是中国人群高血压发病的重要危险因素。

对于每一位高血压患者,其高血压发病无疑也是多重因素相互作用的结果,并且不同患者的主要发病机制有所差别。目前临床常用五大类降压药分别只针对一种升压机制,由于高血压不同发病机制之间的相互影响和“负反馈”效应,针对单一机制的各类药物均存在使用后出现血压“不降反升”的风险。有研究显示,高血压患者接受血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、β受体阻滞剂、利尿剂和钙拮抗剂(CCB)单一药物治疗后,分别有10%、12%、5%和7%的患者收缩压升高≥10 mmHg。

高血压多重发病机制是联合治疗的重要理论基础,但联合治疗的合理性不仅限于此。大规模荟萃分析显示,一种药物的降压幅度通常在10/5 mmHg左右,因此对于2级和2级以上高血压患者为达到目标血压常需联合治疗。最新版欧洲高血压指南指出:单药序贯疗法的达标时间长、寻找替换的有效药物是一个“痛苦”的过程;而早期联合治疗可以使患者更早实现血压达标。2010中国高血压指南及2013美国心脏学会(AHA)/美国心脏病学会(ACC)/美国疾病控制与预防中心(CDC)《高血压控制有效途径科学建议》均明确推荐,对血压≥160/100 mmHg患者,起始即可采用小剂量两药联合治疗或小剂量固定复方制剂。

中国高血压患者以盐敏感型为主,更适合含利尿剂方案

对于以高钠摄入、盐敏感型为主的中国高血压患者,RAAS抑制剂+利尿剂方案是更适合的选择。

鉴于不同患者群的发病机制不同,最适合其应用的联合降压方案也有所不同。其中,对发病机制以高钠为主、肾素血管紧张素醛固酮系统(RAAS)激活为辅的中国高血压患者,RAAS抑制剂/利尿剂方案在降压疗效上应当优于RAAS抑制剂/CCB方案(图1)。

INTERMAP研究对比中、日、美三国中年男性日均钠钾摄入量显示,中国人群日均钠摄入量明显高于日本和美国。同时,中国人群日均钾摄入量明显低于日本和美国。我国高血压患者中盐敏感患者高达58%,同时老年高血压患者超过60%,这些患者发病机制以高钠盐敏感、容量负荷为主,更适合含利尿剂的降压方案。2010年中国高血压防治指南推荐利尿剂+ACEI/ARB或CCB 为优选联合方案,2013 AHA/ACC/CDC《高血压控制有效途径科学建议》也指出对于血压≥160/100 mmHg患者,优先推荐噻嗪类利尿剂+ACEI/ARB或CCB,或考虑联合应用ACEI与CCB。

吲达帕胺:双重作用机制、事半功倍的选择

2011年英国高血压指南明确指出,“如需使用利尿剂起始治疗或替换其他治疗,相对于传统噻嗪型利尿剂,应优先选择噻嗪样利尿剂,如氯噻酮或吲达帕胺”。

在中国,目前常用的利尿剂有噻嗪型利尿剂(如氢氯噻嗪)和噻嗪样利尿剂(如吲达帕胺)。其中,吲达帕胺具有利尿和血管舒张的双重作用机制:一方面,吲达帕胺可抑制钠离子在肾脏远曲小管的重吸收,导致尿钠排泄增加,产生利尿作用;另一方面,含有吲哚环的分子结构使其具有高度亲脂性,与血管壁结合,增加前列环素(PGI2)和前列腺素E2(PGE2)的合成,产生直接的血管舒张和血管保护作用。

吲达帕胺的这一双重作用机制带来了相对于氢氯噻嗪更强的降压疗效:2001年发表的一项头对头研究显示,吲达帕胺的降压疗效比氢氯噻嗪更强。该项研究纳入了128例老年单纯收缩期高血压患者,随机给予吲达帕胺1.5 mg/d或氢氯噻嗪25 mg/d,治疗12周,结果显示吲达帕胺组的收缩压降幅大于氢氯噻嗪组(图2)。同时,包含吲达帕胺的联合方案经过大规模循证研究的验证,在降低心血管事件方面取得了一致阳性的结果。另外,吲达帕胺缓释片的半衰期比氢氯噻嗪明显延长,平稳降压,更有效抑制晨峰血压,因此,2011年英国高血压指南明确指出,“如需使用利尿剂起始治疗或替换其他治疗,相对于传统噻嗪型利尿剂,应优先选择噻嗪样利尿剂,如氯噻酮或吲达帕胺”。

由ACEI培哚普利和吲达帕胺联合组成的固定剂量复方制剂能同时针对高血压的三种不同发病机制:即ACEI培哚普利阻断RAAS系统的过度激活、吲达帕胺的利尿和血管舒张作用针对高血压患者的容量负荷和血管阻力(图3)。与含有氢氯噻嗪的联合方案相比,更有效针对高血压的多重发病机制,降压疗效更强,起到类似“事半功倍”的效果。从临床应用来看,培哚普利+吲达帕胺这一组合良好的降压疗效、确切的预后改善证据和安全性得到ADVANCE研究(糖尿病患者,30%入组患者来自中国)、HYVET研究(老老年高血压患者,40%来自中国)、PROGRESS研究(卒中后患者,中国患者占25%)的验证,应该成为A+D型固定复方制剂的优选。

胡大一教授点评

尽管近年来中国高血压人群的达标率有所提升,但我们仍不得不面对达标率依然较低的现实。为了改变这一现状,应为更多的高血压患者采用不同作用机制的两种或两种以上药物联合治疗,以实现疗效叠加,不良反应互相抵消/减轻;而含利尿剂的联合降压方案更适合高盐摄入、盐敏感比例高的中国高血压患者。固定复方制剂相比自由联合治疗可带来更好的依从性和更高的达标率,“一口水、一片药”,对于高血压这一需要终生服药的疾病很有意义。培哚普利/吲达帕胺固定复方制剂能同时抑制高血压的三重发病机制,大规模临床研究证实能显著降低患者心血管事件,安全性良好;值得指出的是,几项研究中包括6000多例来自中国患者的数据,提示该类方案可以为我国高血压患者的预防与康复事业做出更大贡献。

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