2013年度肿瘤防治新策略

    |     2014年1月1日   |   医学动态   |     3 条评论   |    2879

临近岁末,对全球肿瘤学者来说,美国临床肿瘤学会(ASCO)公布的年度肿瘤学进展报告应该是这一年以来最值得期待的年终总结之一。2013年度的进展报告已于12月10日在线发表于《临床肿瘤学杂志》(J Clin Oncol),专家组评选出的76项进展涉及整个肿瘤领域,但也重点关注了两个越来越重要的研究范畴:肿瘤基因组学和肿瘤筛查。本期我们特邀中国医学科学院肿瘤医院孙燕院士,就今年的进展评选结果进行解读;同时,摘选部分进展,邀请国内专家给予点评。详见B1~B4版。 (彭彭)

正当我们为嫦娥三号平安登月而欢呼的时候,喜读ASCO发布其专家组评选出2013年度肿瘤诊疗进展。与往年不同,今年ASCO更重视解决肿瘤问题的策略方面的进展。

有关基因组的研究无疑是最令人瞩目的新方向

基因组学(genomics)是研究如何利用基因的一门学问,提供基因组信息及相关数据系统,试图解决生物、医学和工业领域的重大问题。

美国于1987年启动人类基因组计划(HGP),中国于1999年9月积极参加到这项计划中,承担其中1%的任务,即人类3号染色体短臂上约3000万个碱基对的测序任务。中国也因此成为参加这项计划的唯一发展中国家。2000年6月26日,人类基因组工作草图完成。

早在2013年初,美国《华尔街日报》就评出6大最具有潜力的医学趋向,其中就包括在常规体检中增加基因测序。2013年11月7日 发表在《科学转化医学》(Sci Transl Med)上的一项研究发现了一种根据基因组将肺癌进行分类的方法,研究者分析了来自超过5000例肺癌患者的肿瘤标本,完成了将肿瘤细分到遗传学层面的分类级别。与标准化疗患者相比,接受了基因信息指导治疗的患者生存时间获得了改善。另一项发表在《自然·医学》(Nat Med)上的研究在91份肿瘤样本的3份中鉴定了一个突变,常规的临床试验不能检测这些样本中已知的变化。

近年来,在临床上一个重大的进步是能在半数非小细胞肺癌患者中检测驱动基因,实际是患者的致癌基因或其中之一,从而可以采取有效的个体化靶向药物治疗。但对于导致单核苷酸多态性相关的遗传易感性仍是一个未解之谜,如何从基因组学的角度解开,就成为热门之一。这就是全基因组测序(GWAS或WGS)。

本次ASCO进展报告总结的76项研究中的很多研究表明,随着对于生物学和基因组学的了解,能确定具有克服抗药潜能的新药,能提高一些罕见病例的疗效,有的已进入诊疗规范。基因组学的信息无疑将会越来越多地被用于确定一些疑难患者的治疗。

在过去10年间,基因组的检测方法已有了很大进步,2009年美国国立卫生研究院(NIH)组织的癌症基因组图谱(TCGA)将绘制20种不同癌症的基因组学谱,这无疑会加速全球研制新靶向药物的进程。2013年,TCGA项目已经对肾癌和急性髓细胞白血病提供了总体分子生物学分析。

很多基因组学研究将对个体化治疗提供指导。大规模的基因组学资料可以成为脑、肾和头颈部肿瘤的预后和药物选择的参考。新的资料还分出子宫内膜癌和脑胶质瘤的分子亚型。肺癌研究的进展最多,除了已知的驱动基因以外,基因组学的信息已经能为治疗的选择提供可靠参考。ASCO的专家还特别提出,通过基因组学,研究者还找出了一个儿童急性淋巴细胞白血病抗药的特殊基因。

美国M.D.安德森(Anderson) 癌症中心在2012年之前对癌症的分子诊断还主要定位于基因序列变异,他们采用了200个基因的体细胞突变 (SM)组列为患者日常诊断。但从2013年开始,他们开始对这200个基因做拷贝数变异(CNV)分析。 2013年9月发表在《自然·遗传学》(Nat Genet)上的一篇文章也再次将肿瘤学家们的视线拉回到了CNV与癌症的关系上。作者对 TCGA项目组的12种常见肿瘤的3299个样本进行分析,结果显示,癌症的发生可以由两类突变,即SM和CNV导致,同时CNV还可以用于癌症的分级、预后和用药指导。

但是我们也应当看到,基因组学的研究虽然是最大热门,却还仍未能达到作为常规检测的水平。据英国《自然》(Nat)杂志网站11月25日报道,美国FDA叫停23andMe公司的个人DNA检测服务,并要求其提供能证明这项服务安全有效的证据。英国癌症研究中心高级情报官赫兹(Hazell)也表示“现在宣布这个胜利还为期过早”。以肺癌为例,Hazell指出:“肺癌仍然是最难治疗的癌症之一,与患者相匹配的个人化治疗,仍然处于起步发展阶段。”

关于为何开始将CNV也用于患者的日常检测, M.D.Anderson中心主任狄平侯( DePinho) 说: “我们都清楚CNV与癌症分级、预后和用药指导等有密切的关系。我们一直想要找到一些通用的CNV 组列用于临床检测。我们采用微阵列比较基因组杂交(aCGH)技术分析癌症样本,但这种技术需要大量的DNA(500 ng以上),不但不适用于福尔马林固定石蜡包埋(FFPE)样本,又不能检测常用基因的SM,所以我们没能完成从大量FFPE样本中获得共通CNV的验证研究。但后来,我们找到分子倒置探针(MIP)技术,它克服了aCGH分析FFPE样本的这些局限。我们利用这种技术的产品在很短时间内就完成了这项工作,找到了这200个CNV组列,这让我们的检测更为准确,也为患者的用药提供更有效的指导。”

尽管对这项研究国内外仍存在争议,但无疑是值得特别重视的一个新领域。人造卫星已经能宏观监测全球的天灾、战争或任何细微的变动;基因组学则提供一种可能使我们了解人类细微到基因水平的异常。这无疑会使我们对于癌症更细微和深入的认识。我国在这一领域内已经与全球合作,由于不同种族遗传因素的差异,我们理应有一定贡献。

特别重视新筛查方法

筛查能早期发现、早期诊断疾病,意味着疗效和患者生存期也会有明显改善,但在很多地方由于缺乏必要的设施、医疗保险和健康教育,筛查不能有效开展。2013年进展中有两项关键性报告:一是印度动员基层医务人员在近15万妇女中应用简单的醋酸染色肉眼观察(VIA)来筛查宫颈癌,这样每年可以挽救很多不能应用细胞学和人类乳头状瘤病毒(HPV)检测进行筛查的低收入妇女的生命;二是在美国特拉华州开展的对于非洲裔美国人结直肠癌术后10年的随访项目,使低收入患者的预后与白人一样。这些研究对于我们这样发展中的大国更为重要。常见肿瘤的筛查在很多高发区已经作出了重大成绩。

动员免疫系统的新进展

免疫系统对抗疾病是保证人类健康的重要组成部分。但对于癌症,自然免疫反应常常由于各种分子机制逃逸或受到抑制而不能发挥作用。2013年有几项初步报告证实细胞程序性死亡受体(PD-1)及其配体PD-L1通路在某些癌症的免疫反应中发挥关键性作用。新的靶向药物阻断免疫细胞的PD-1或PD-L1蛋白,使晚期黑色素瘤快速长期缓解。还有一项报告是通过搜集患者的T淋巴细胞,然后在体外通过遗传工程方法扩增,再回输给患者,初步临床资料表明对化疗抗拒的急性淋巴细胞白血病有效。

我们传统医学向来重视扶正祛邪,调动患者自身免疫功能也是我们可以作出贡献的领域。

特别强调肿瘤预防的重要地位

由于HPV相关癌症增多,HPV疫苗注射就应当在全国普及到可能感染的人群,包括青年男女。美国从1993年开始前列腺癌的预防研究,在18882例男性中随机给予5-α还原酶抑制剂非那雄胺或安慰剂,至2003年,前列腺癌的发生率降低25%。最后,经过18年的随访,前列腺癌的发病率降低30%,低度恶性前列腺癌发病率降低43%。因此,该方法认为较PSA活检更有意义。

重视预防是我国卫生工作的原则之一,对于制服癌症当然更是如此。

过去一年内,经FDA批准上市的治疗慢性粒细胞白血病、多发性骨髓瘤、甲状腺癌、乳腺癌、前列腺癌、黑色素瘤和非小细胞肺癌的新药9种,其中靶向药物最多,还有6种已经上市的药物批准了新的适应证。这验证了我国传统医学“异病同治”的法则。[8520101]

(中国医学科学院肿瘤医院 孙燕)

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