由乳腺癌看 真实世界研究(RWR)

    |     2013年8月19日   |   医学动态   |     2 条评论   |    5296

近年来,乳腺癌的发病呈现异质性,化疗方案各异,周期长短不一;放疗方式和放疗剂量方案较多;内分泌治疗难以坚持,存在随意停药甚至无服药意识,以及过度治疗;医疗资源分配及社保报销比例不均衡。这些因素都可能影响乳腺癌临床试验研究的设计和结果,进而影响临床实践的改变;因此,探索新的研究方法或许会更多规避风险因素,促进更加客观的结果产生。

真实世界研究(real world research,RWR)采用大样本,宽纳入和少排除,长期随访,注重真实性治疗的外部有效性和安全性,更贴近于临床实践,将循证医学的结果在临床实践中再次提取,发现差别,分析原因,进一步验证其可行性和正确性,鉴于此,真实世界研究逐渐受到青睐。本报特约四川大学华西医院乳腺外科郑鸿教授及其团队,以乳腺癌内分泌治疗为例,探讨真实世界研究与随机对照试验(RCT)的异同,及其在乳腺癌研究领域的利与弊。

真实世界研究(RWR)概述

RWR是指在较大样本量(纳入覆盖具有代表性的更广大受试人群)基础上,根据患者实际病情和意愿,非随机选择治疗措施,开展长期评价,注重有意义的结局进行治疗,以进一步评价真实性治疗的外部有效性和安全性。

RWR起源于实用性研究(pragmatic trial, PT),属于效果研究(effectiveness research)范畴,成为医疗管理者、医务工作人员及患者之间的信息传递纽带。

RWR涵盖范围较广,除治疗性研究之外,还可用于病因、诊断和预后等方面的研究,评价新药或检测方法的采用率、安全性、副反应及患者生存情况;描述新药或新方法的采用程度、适宜人群,探索可能适宜人群,发现新的、罕见的副反应,提供社会效益比,同时也为临床试验设计提供经验。RWR可采用观察性设计、横断面设计和队列设计等研究方法,分析患者的真实情况,和临床试验一起为临床实践服务。

真实世界研究在肿瘤领域现状

肿瘤领域应用现状

真实世界研究在心血管领域流行甚早,在肿瘤学研究方面则刚刚起步。

2010年,美国临床肿瘤学会(ASCO)报道了一项基于人群研究的结果,发现非小细胞肺癌术后辅助化疗的毒性和生存与临床试验结果相当,甚至修改药物剂量没有影响患者生存。最重要的是,临床试验提供的化疗方案循证医学级别越高,真实世界采用率也越高。

2012年,ASCO报道了真实世界肿瘤患者的生存期明显降低,接受FOLFIRI方案化疗的Ⅳ期结肠癌患者,中位生存期 16.1个月,较随机对照试验得到的中位生存期低30%。

信息登记系统

患者信息登记系统的迅速发展为RWR提供了崭新的平台,欧洲和北美应用甚早,从描述癌症的种类和发病情况到长期随访、疗效评价和指导个体化康复,采用前瞻性与回顾性相结合的信息收集方式,克服了回顾性研究中的选择性偏倚,最大限度地应用意向性治疗分析(ITT),使数据更加全面,结果更加真实。

美国加州癌症登记中心(California Cancer Registry)研究发现,仅0.64% (1566 / 244528)的癌症患者进入临床试验,黑人比白人比例更低 (0.48% 对 0.67%, P< 0.05)。多因素分析发现,下列因素是较少进入临床试验的独立预测因素:老年人(>65岁)、早期、肺癌和胃肠道肿瘤。

同样,加州登记中心数据分析也证实了表皮生长因子受体(HER2)在乳腺癌预后中发挥着十分重要的作用,不同种族的乳腺癌发生率不全相同。

RWR与RCT的异同

随机对照试验(RCT)去除了混杂因素,是证实新药疗效的“金标准”,属于效力研究,在较短时间内,通过严格入排标准选择合适患者,采用标准化的治疗,得到干预的直接结果(表1)。

RCT的不足之处在于,经过严格的入排标准后,并不符合临床实践中患者特征,结果是否能直接应用于临床实践存在疑问。

此外,样本量大小决定了主要研究终点的检验效能,发生率低的事件很难在随机对照试验中证实。

美国研究显示,在医师日常工作中,只有少于5%的患者进入临床试验,且这些患者往往比较年轻,无并发症,有经济补偿;大部分患者未进入临床试验,而是在接受真实性治疗。

乳腺癌领域RWR现状

RWR应用于乳腺癌诊断 帕克(Paik)等的RWR发现,NSABP B-31中已经作为HER2阳性入组患者,有18%被中心实验室否认,虽然病例数较少,但促进了后来出台政策,规范化HER2检测。

RWR应用于乳腺癌治疗 美国布利斯(Bowles)研究显示,乳腺癌化疗中,29.6%的患者接受蒽环类,0.9%的患者单独接受曲妥珠单抗,3.5%的患者接受蒽环类联合曲妥珠单抗,46.5%的患者未接受化疗。

在导致心衰和(或)心肌病(HF/CM)风险研究中,蒽环类风险比(HR)1.4 ,曲妥珠单抗的HR为1.49,蒽环类联合曲妥珠单抗的HR为7.19。这项基于人群的大样本(12500例)研究补充了蒽环类和曲妥珠单抗药物的安全信息。

RWR应用于预测患者预后 2012年,ASCO报道瑞士一项纳入42670例乳腺癌患者的研究显示,相比无淋巴结转移的患者,淋巴结转移数目≥10,对侧乳腺癌的风险明显增高(HR为1.8),为进一步探索提供方向。

RWR应用于临床试验研究结果检验 一项基于电子病历表和传统病历的RWR发现,乳腺癌患者接受氟尿嘧啶(5-Fu)-表柔比星-环磷酰胺序贯多西他赛(FEC-D)治疗,51.3%的患者经历了中性粒细胞减少伴发热,多数发生在第4个周期;35%的患者接受预防性集落刺激因子治疗,中性粒细胞减少伴发热显著性降低(6.4%对31.4%),作者建议,临床试验的研究结果应用于临床实践还需要仔细进行和详细审查。

■链接 真实世界研究未来挑战

RWR在迎来曙光的同时也面临着巨大挑战。首先,从事RWR的学者间需要建立良好的关系;其次,需要创造出高水平的研究结果,吸引更多的学者;第三,建立信息共享平台,引导高质量研究。

(四川大学华西医院 胡前程 郑鸿)

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