药物性肝损伤研究进展

    |     2013年11月15日   |   医学动态   |     3 条评论   |    3432

由于多数病例不可预测、具有异质性,因此无论从诊断和治疗方面而言,药物性肝损伤(Drug-induced liver injury,DILI)都是肝病领域中一个具有挑战性的疾病之一。目前已有上百种药物、营养补充剂和草药被证实可导致肝损伤。DILI作为药物安全性问题的重要组成部分,已成为过去50年药物撤市的最常见原因,因此,药物的肝脏毒性正日益受到医学界、社会公众和药监部门的广泛关注和重视。

在本届美国肝病研究学会(AASLD)年会中,美国药物性肝损伤研究网络(US-DILIN)主席,来自北卡罗来纳大学的保罗·沃特金斯(Paul Watkins)教授专门介绍了DILI的研究进展

DILI相关的生物标志物

人群对同一种药物的反应并不一致,因此,寻找可早期预测DILI发生、进展的生物标志物,判断不同人群对药物是否耐受、适应和易感,具有重要意义。

近年研究发现了一些与DILI相关的人类白细胞抗原(HLA)等位基因(表),如使用氟氯西林的患者HLA B*5701位点发生突变,则其发生DILI的风险可提高80倍。因此,这些研究进展对早期识别相关药物可能的高危人群提供了重要依据。

然而,欧美共同合作开展的783例涉及200种药物的GWAS研究,在排除氟氯西林和阿莫西林/克拉维酸钾(augmentin)的人群后,却并未发现哪个基因位点与其他所有药物引起的DILI相关,因此建议今后的GWAS研究应针对每一种药物单独开展。

尽管在DILI发生与基因的相关性方面取得一定进展,但目前仍不清楚DILI发生中遗传因素究竟占多大比重。

除基因层面外,一些研究聚焦于探索与DILI发生机制相关的生物标志物,并取得突破,一批潜在的生物标志物被发现,如肝脏特异性较高的miR-122、反映炎症的标志物HMGB1等。今年发表于《肝脏病学》(Hepatology)的一项研究显示,与DILI发生机制相关的生物标志物miR-122和HMGB1对早期、敏感地检测对乙酰氨基酚导致的急性肝损伤有一定价值。

这些生物标志物是否对每种药物都能很好地预测,以及是否能鉴别良性丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高和潜在具有严重肝损伤进展风险的人群,是我们需要关注的问题。令人鼓舞的是,在针对其他药物(如肝素和呋塞米)的相关研究中,miR-122和HMGB1也被发现具有潜在价值。所以,在DILI领域,一些新的潜在生物标志物正在被发现,但要真正用于临床尚需更多高质量研究的证实。

近年强调了线粒体损伤和功能障碍在药物直接毒性下导致DILI发生的重要作用。氧化应激、线粒体功能障碍等造成肝细胞的炎症、损伤、凋亡和坏死过程中,有很多复杂的因子参与其中,上述生物标志物的发现仅是我们了解DILI发病机制的第一步。

免疫损伤是DILI发生的另一重要途径。目前认为,在DILI发生过程中适应性免疫攻击可能是共同的最后事件,药物可作为外来抗原,通过激活免疫系统后介导相应损伤,导致肝细胞坏死。因此,今后会有更多的研究聚焦于DILI的免疫损伤途径,并试图发现相应的生物标志物。

全球性的DILI Network在逐步形成

建立于2003年全球最早的US-DILIN今年再获美国国立卫生研究院(NIH)资助。10年间,US-DILIN针对DILI开展了大量的工作,如对DILI患者进行注册登记、保存血清/组织学样本、开展相应研究等。

近年,来自US-DILIN注册登记的数据显示,中草药和保健品导致肝损伤的比例在不断增长,这一信号提示我们应更关注此问题,并开展针对性研究。欧洲多个国家组成的DILI Network已建立,并已经与US-DILIN开始了实质性的合作。目前欧洲和美国DILI Network已采集了针对不同药物引起肝损伤患者的生物样本超过1000份,相应的研究也已启动,并取得一定进展。西班牙-拉丁美洲DILI Network(SLATINDILI)也于2012年建立。

我国的DILI Network在2012年与US-DILIN签订了战略合作框架协议,在本次大会上由Paul Watkins教授作了专门的介绍。能成为全球DILI Network的一部分,在国际规范的标准下共同开展相应研究,对中国而言是很好的契机。

纵观国际,全球性的DILI Network正在逐步形成,这对开展DILI的研究,使我们更多了解其发病机制,找到预测其发生、进展的生物标志物,最终有效防控DILI具有重要意义。

DILI组织学特征及与临床的关联

DILI临床表型复杂,可表现为目前已知的所有肝损伤类型,因此,传统观点认为,DILI的组织学特征对其诊断价值有限。

最近,US-DILIN将249例疑似DILI患者的组织学切片在盲态下进行系统评估,界定了18种DILI的组织学特点,同时,对收集的病例进行临床分型。研究分析了不同病理表现在不同临床表型中出现的频率,并探讨了临床表型、生化指标和组织学特征间的关联。

结果表明,肝细胞损伤性DILI的主要组织学特征包括严重的炎症、细胞坏死和凋亡,肝小叶结构紊乱多见等;而胆汁淤积性DILI的主要组织学特征包括胆栓和胆道缺失。

与临床结局相关性分析表明,与严重致死性DILI可能相关的病理学特征为严重的肝细胞坏死、纤维化、小泡性脂肪变和胆小管反应性增生;与轻微肝损伤可能相关的病理学特征为嗜酸性粒细胞浸润和肉芽组织。这项研究为今后研究组织学改变与DILI的诊断及临床结局的关联奠定了基础,具有重要意义。

LiverTox网站的建立

美国国家糖尿病、消化和肾病研究所(NIDDK)的肝病研究院与美国国家医学图书馆(NLM)合作创立的LiverTox网站(www.livertox.nih.gov)于2012年10月1日正式发布,发布时网站提供了650种可引起DILI的药物信息,对每种药物诱发肝损伤的临床特征进行了全面总结,并附有详细注释的参考文献。LiverTox未来会继续增加新发生的DILI记录。

LiverTox是一个多层次信息互动式网站,包括3部分:① DILI介绍和背景资料,包括DILI问题的概述和详细讨论,如发生频率、主要病因、流行病学、自然史和诊治;② 每种药物肝毒性的单独记录,包括约650种不同药物、营养补充剂和草药导致DILI的记录,特定药物通过化学名和商品名可检索到;③ 案例提交和评估的互动版块,允许医生提交病例报告或对网站提供建议和评论。

LiverTox网站免费对医生、研究人员和公众开放,可为专业和非专业人士提供大量信息,对提高公众对DILI的认知,以及对专业人士应用此平台开展相应研究都具有重要意义,这是美国促进DILI基础和临床研究长期计划的重要部分。

尽管目前关于DILI的研究取得了一定进展,但离真正转化为通过生物标志物在特定人群中早期鉴别DILI易感者、适应者或耐受者,并采取有效防控手段,还有很长的路要走,我们任重而道远。

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