降糖生力军,治疗新选择

    |     2013年12月9日   |   医学动态   |     0 条评论   |    2617

11月21日,中华医学会糖尿病学分会(CDS)第17 次全国学术会议期间,在沙格列汀卫星会上,与会者围绕目前备受关注的肠促胰素治疗展开了热议。会议由中山大学附属第三医院翁建平教授和解放军总医院陆菊明教授担任主席,中日友好医院杨文英教授和以色列希伯来(Hadassah Hebrew)大学医院莫森让(Ofri Mosenzon)博士从不同角度阐述了沙格列汀的作用机制、临床优势及最新研究证据。本文撷取会议精彩内容,与读者分享。

 

独特机制,全面降糖新选择

讲者:中日友好医院 杨文英

独特作用机制,智能调节血糖

在2型糖尿病患者体内,一方面β细胞功能失调且数量减少,导致胰岛素水平缺乏及作用缺陷;另一方面α细胞功能失调,导致胰高糖素血症进而增加肝葡萄糖输出。与此相对应的是,肠促胰素胰高糖素样肽1GLP-1)可以同时作用于α细胞、β细胞,以葡萄糖依赖的方式促进胰岛素分泌,并抑制胰高糖素分泌,从而发挥双重调节血糖的作用。值得一提的是,与传统的胰岛素促泌剂如磺脲类不同,GLP-1介导的促胰岛素分泌作用是葡萄糖依赖性的,这使得低血糖发生风险显著减少。

新型降糖药物二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂如沙格列汀通过抑制GLP-1的失活而升高体内GLP-1水平,从而恢复GLP-1的上述血糖调节作用。沙格列汀虽然半衰期短(2.5 h),但其和DPP-4为共价键结合,解离缓慢,并且代谢产物有活性,因此1天1次给药即可有效维持24 h对DPP-4活性的抑制作用。

强效降糖,安全性更高

单药治疗 在罗森斯托克(Rosenstock)等人进行的一项Ⅲ期临床研究中,经过24周治疗,沙格列汀5 mg组较安慰剂组糖化血红蛋白(HbA1c)下降更显著,降幅差异为0.65%(P<0.0001)。研究结束时,沙格列汀组HbA1c达标率(<7.0%)更高(38%对24%,P=0.0443)。

联合治疗 拉维奇安德兰(Ravichandran)等人的研究显示,沙格列汀联合二甲双胍可维持良好的血糖控制达2年之久:与二甲双胍+安慰剂组相比,二甲双胍+沙格列汀5 mg组在治疗50周后HbA1c下降0.74%,治疗102周后HbA1c降幅仍达0.72%(图1)。

在格克(Göke)等2010年发表的一项头对头研究中,沙格列汀+二甲双胍治疗52周使HbA1c自基线下降0.74%,格列吡嗪+二甲双胍则使其下降0.80%,二者疗效相当。麦金托什(McIntosh)等人进行的荟萃分析同样表明,对于二甲双胍控制不佳的2型糖尿病患者,加用DPP-4抑制剂与加用磺脲的降糖疗效相当。

亚洲人中降糖更显著 金(Kim)等人发表一项荟萃分析中,共纳入55项临床研究,结果显示,DPP-4抑制剂的降糖疗效在亚洲人中更为显著——亚洲人HbA1c降幅更大(P<0.001)。2013年美国糖尿病学会(ADA)年会上发表的一项研究同样表明,与白种人相比,亚洲人中沙格列汀改善HbA1c的作用有更明显的趋势。

安全性高 上述Göke发表研究同时显示,格列吡嗪+二甲双胍组低血糖发生率为36.3%,而沙格列汀+二甲双胍组仅为3.0%;经过52周治疗,格列吡嗪+二甲双胍组体重平均增加1.1 kg,而沙格列汀+二甲双胍组则下降1.1 kg(P<0.0001)。

SAVOR研究为沙格列汀提供有力证据

讲者:以色列Hadassah Hebrew大学医院 Ofri Mosenzon

SAVOR(在2型糖尿病患者中评估沙格列汀心血管终点)研究旨在评估在现有治疗的基础上,沙格列汀与安慰剂相比是否在主要复合终点(心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性缺血性卒中)方面具有非劣效性。

该研究中位随访时间为2.1年,受试者为2型糖尿病患者,年龄≥40岁且HbA1c≥6.5%,有明确的心血管疾病或具有多重危险因素。

SAVOR研究结果解读

主要终点 经过24周治疗,沙格列汀组和安慰剂组分别有7.3%和7.2%的患者达到主要复合终点,非劣效性终点P<0.001,优效性终点P=0.99(图2),提示沙格列汀治疗与安慰剂相比既不增加也不降低主要终点的发生风险。亚组分析显示,无论患者年龄、性别、心血管风险、糖尿病病程、基线HbA1c水平、基线糖尿病治疗情况如何,在主要终点方面沙格列汀均非劣效于安慰剂。

次级终点 SAVOR研究的次级终点包括心血管死亡、心肌梗死、缺血性卒中、因冠脉血运重建/不稳定性心绞痛/心力衰竭(心衰)住院、全因死亡。经过24周治疗,沙格列汀组和安慰剂组分别有12.8%和12.4%的患者达到次级终点,非劣效性终点P<0.001,提示沙格列汀在次级终点方面同样不劣于安慰剂。

在次级终点各组分中,沙格列汀组因心衰住院的绝对风险较安慰剂组增加0.7%(P=0.007),这是SAVOR研究一个令人意外的发现。初步数据表明,既往心衰病史和(或)基线BNP水平较高可能与上述风险增加有关。然而,无论患者有无心衰病史,沙格列汀与安慰剂治疗在主要终点和次级终点方面均平衡;在基线N端脑钠肽前体(NT-proBNP)水平较高(上四分位)的患者中,尽管沙格列汀组因心衰住院的患者比例更高,但这可能与药物并不相关,两组在主要终点及次级终点方面均平衡。

沙格列汀的疗效与安全性解读

血糖控制 与安慰剂相比,沙格列汀治疗能够显著改善患者的血糖控制,其中,强化降糖药物联合沙格列汀组HbA1c下降23%(P<0.001),起始胰岛素治疗(3个月以上)联合沙格列汀组下降30%(P<0.001)。

微量白蛋白尿 治疗结束时,与安慰剂组相比,沙格列汀组微量白蛋白尿进展的患者比例更低(13%对16%,P<0.001),而微量白蛋白尿好转的患者比例更高(11%对9%,P<0.001),提示沙格列汀可以预防微量白蛋白尿的进展。

低血糖 仅在接受磺脲类药物治疗的患者中,沙格列汀增加低血糖风险;仅在接受磺脲治疗且HbA1c<7%的患者中,沙格列汀显著增加重度低血糖风险,提示在应用沙格列汀治疗时,以磺脲或胰岛素作为基础治疗的患者需要调整这两种药物的剂量。

其他安全性终点 与安慰剂相比,沙格列汀治疗未增加严重感染、骨折、肿瘤尤其是胰腺癌的风险。在胰腺炎方面,SAVOR研究显示沙格列汀未增加总体胰腺炎的风险或使胰腺炎加重。

DPP-4抑制剂以其独特的作用机制一经问世便被寄予厚望,成为糖尿病治疗药物的新生力量,在权威指南中的地位不断提高。在2013年AACE指南中,DPP-4抑制剂被推荐为2型糖尿病治疗的一线用药。作为迄今为止最大的2型糖尿病心血管结局临床试验,SAVOR研究为沙格列汀的降糖有效性、心血管安全性和总体安全性提供了最新的有力证据。

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