走进肝癌规范化诊疗的循证医学时代

    |     2013年12月22日   |   医学动态   |     1 条评论   |    3441

12月8日,由中国健康促进基金会主办、拜耳医药保健有限公司协办的2013肝癌靶向治疗学术研讨会在北京召开。

大会名誉主席上海东方肝胆医院吴孟超院士发来贺电:本次高峰论坛以专题学术报告结合治疗经验分享的形式,展开了一场肝癌治疗领域的学术盛会。以索拉非尼(多吉美)为代表的分子靶向治疗,自2006年问世以来,已成为临床医学专家攻克肝癌的得力助手。在中国短短的5年临床实践中,已使近万名晚期肝癌患者延长了生命。

中国健康促进基金会常映明先生、中华慈善总会项目部邵家严主任等针对肝癌的慈善和公益项目进行了介绍。2007年中华慈善总会多吉美患者援助项目启动,截至2013年11月,共有肝癌患者10334例,共发放援助药品306163盒。2013年由中国医师协会、中国健康促进与教育协会共同主办发起的“护佑肝肾 因爱而行”公益项目启动,旨在探索建立为广大肝癌及相关疾病患者提供规范诊治服务和统一管理的救助服务体系。

本次高峰论坛的学术会议共包括两个部分。第一部分由上海复旦大学附属中山医院樊嘉教授和叶胜龙教授、东南大学附属中大医院滕皋军教授、西京医院窦科峰教授主持,多位国内外肝癌领域专家从循证医学角度出发,探讨了肝癌的诊疗发展。第二部分是肝癌治疗经验分享,在中国医学科学院肿瘤医院蔡建强教授、复旦大学附属中山医院王建华教授和中国医科大学附属盛京医院窦晓光教授的主持下,多位专家分享了治疗经验,令参会者受益匪浅。

肝癌的筛查与诊断进展走进肝癌规范化诊疗的循证医学时代

选择适当的筛查指标 福建医科大学附属第一医院江家骥教授认为,早期筛查在肝癌患者的全程管理中扮演重要角色。在筛查手段方面,超声(US)是目前指南推荐的筛查手段,特异性>90%。筛查医院的水平及医师专业素养是US筛查成功的重要影响因素,因此,欧洲肝脏研究学会—欧洲癌症研究治疗组织(EASL-EORTC)指南强调US应由有经验的医师进行。

关于甲胎蛋白(AFP),目前研究认为其不适合作为肝癌筛查的独立指标。这主要是因为AFP敏感性及特异性有限,且可能出现假阳性和假阴性结果。例如,将AFP界值设为20 μg/ml时,其诊断肝癌的敏感性仅66%,特异性82%。

新型造影剂有助肝脏肿瘤诊断 关于肝脏肿瘤的影像学诊断,中日友好医院谢晟教授认为,在常用的增强磁共振成像(MRI)造影剂中,胞外非特异性含钆对比剂(ECCM)可进行动态期成像,但对小病灶、少血供病灶的检出有困难;肝特异性含铁、含锰对比剂可实现肝特异期成像,但无法进行动态期成像;而肝特异性含钆对比剂则可同时满足动态期成像和肝特异期成像。钆塞酸二钠是一种肝脏特异性含钆造影剂,具有与钆螯合物相似的动力学,能被肝细胞选择性吸收、分泌,其肝脏的强化噪声增强,有利于病灶检出和定性。此外,钆塞酸二钠MRI还可用于三维肝段容积分析,以制订术前计划等。

肝癌外科手术的规范与困境

肝癌肝切除标准的探讨 天津医科大学附属肿瘤医院李强教授指出,在国内外诸多指南中,2012年美国国立综合癌症网络(NCCN)指南的肝切除标准为Child-Pugh分级为A或B级、无门脉高压、肿瘤局限、肝功能充足、残肝代偿功能良好,未限制肿瘤大小。其他欧美指南则推荐以巴塞罗那临床肝癌(BCLC)分期为基础选择治疗方式。

BCLC分期结合患者全身情况、肿瘤情况(单发或多发)、肝功能(门脉高压和胆红素水平),对不同分期的肝癌患者分别采用治愈性、姑息性和支持治疗。BCLC指南认为,对于单发肿瘤,只要无门脉侵犯,其直径大小不会限制手术选择。这一推荐更加尊重了肿瘤的生物行为学规律,符合未来治疗方向。然而,美国一项研究显示,将肿瘤按直径进行分层后,随着肿瘤增大,其侵犯血管的概率也不断增加,当肿瘤直径达到5 cm时,肿瘤侵犯血管概率可达70%以上。因此,对于肿瘤较大或已有血管侵犯的患者,应探讨如何在成功手术后巩固疗效,将局部治疗与全身治疗有机结合,提高患者5年生存率。

手术联合索拉非尼治疗值得探讨 李强教授认为,对于BCLC分期为早期的患者,在根治性治疗后肿瘤复发率较高,联合索拉非尼可提高其治愈率。全球多中心Ⅲ期STORM研究旨在探讨索拉非尼对比安慰剂作为辅助疗法(在局部治疗后)在预防肝癌复发方面的作用,入组了接受过肝癌根治术、射频消融或无水乙醇注射治疗后的患者,其结果值得期待。

对于中期及部分晚期患者,可考虑姑息手术,但对于肝肿瘤破裂、邻近器官侵犯、病理切缘阳性、淋巴结转移等患者,复发风险较高。大型随机对照Ⅲ期SHARP和Oriental研究发现,索拉非尼治疗的获益人群包括多发肿瘤、合并淋巴结转移、血管侵犯和肝外转移者。索拉非尼抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤血管生长的双重作用可弥补姑息性肝切除的不足,提高疗效,延缓复发。

对于无法手术的晚期患者,则以索拉非尼为标准治疗。SHARP和Oriental研究显示,索拉非尼可显著改善患者总生存(OS),与安慰剂相比,索拉非尼可分别延长患者OS达2.8个月和2.3个月(图)。由于索拉非尼能延长晚期肝癌患者OS,因而NCCN、美国肝病研究学会(AASLD)、亚太肝脏研究学会(APASL)及我国指南均推荐索拉非尼作为晚期肝癌患者的标准用药。

介入治疗在中期肝癌中的应用

介入治疗与索拉非尼的强强联合 西京医院韩国宏教授在报告中指出,经动脉导管内化疗栓塞(TACE)已成为肝癌非手术治疗应用最广泛的方法。然而,肝癌是全身性疾病,TACE难以栓塞全部肿瘤供血血管,且肿瘤缺血导致血管内皮生长因子(VEGF)水平升高,刺激新生血管形成,因此其远期疗效有限。索拉非尼已成为晚期肝癌的标准治疗。该药能抑制肿瘤血管生成和肿瘤细胞增殖,从而治疗肝脏残留肿瘤病灶和肝外转移灶、消灭循环内皮祖细胞和循环肿瘤细胞,进而削弱TACE刺激血管生成的作用,增强杀伤肿瘤细胞的作用,最终延长患者OS,实现患者最大获益。

对此,已有多项研究进行了探索。全球多中心Ⅱ期SPACE研究纳入307例不可切除、多结节的肝癌患者,随机给予索拉非尼或安慰剂,并联合多柔比星药物洗脱珠TACE(DEBDOX-TACE)治疗。结果显示,索拉非尼联合TACE使整体人群疾病进展风险降低20.3%,且这种改善在亚洲人群中尤为明显,其疾病进展风险降低28%,死亡风险降低32.3%。

亚太多中心Ⅱ期START针对无法手术切除的中期肝癌患者,给予索拉非尼+多柔比星TACE治疗。结果显示,患者总有效率为69%,疾病控制率(DCR)为93%,中位至疾病进展时间(TTP)为13.6个月。其中中国亚组的分析显示,中位TTP为12.3个月,OS为25.1个月。韩国宏教授认为,这显示TACE+索拉非尼治疗中期肝癌效果良好,且联合索拉非尼治疗延长TACE治疗间隔,有利于保护肝功能。

JOHNS HOPKINS研究针对50例BCLC分期A~C级患者,给予索拉非尼+表柔比星TACE治疗。结果显示,1个月及6个月DCR分别为98%和100%。患者中位至无法治疗的肿瘤进展时间(TTUP)为15.4个月,中位OS为20.4个月。其中早、中期(A、B级)患者疗效更优,TTUP为29.1个月,OS达32.4个月。韩国宏教授认为,该结果提示TACE联合索拉非尼对早、中期患者获益更大。此外,一项关于TACE+索拉非尼的荟萃分析也显示,联合治疗者的中位OS为12~29个月,中位TTP为6.3~9.0个月。安全性方面,TACE联合索拉非尼治疗的安全性良好,其不良反应多为1~2级,最常见的3~4级不良反应为转氨酶升高、疲劳和皮肤毒性。

早期用药获益更大 针对post-TACE研究和SPACE研究的分析显示,用药时间较长的肝癌患者获益更多,因为研究药物需保持足够的治疗时间才能发挥更大作用,提倡早期用药。目前国外多数研究都采用在第一次TACE时联合索拉非尼的方式。

由此可见,TACE联合索拉非尼可作为中期肝癌相对有效且安全的治疗手段。对于无法切除的肝癌,TACE联合索拉非尼的疗效优于单独TACE或单独索拉非尼治疗,有望成为中期无法手术肝癌的标准治疗。

经验分享

在肝癌治疗经验分享环节,解放军302医院陆荫英博士、复旦大学附属中山医院王艳红教授、第三军医大学西南医院夏锋教授、大连大学附属中山医院张跃伟教授、昆明医科大学第一附属医院李江教授和中山大学附属肿瘤医院徐立教授分享了相关经验,尤其是针对如何选择从索拉非尼治疗中获益更大的患者进行了经验分享。索拉非尼在临床应用中存在耐药问题,其有效率为26%~43%。为了进一步提升疗效,临床上应当选择合适患者。对于转氨酶水平<正常值3倍、美国东部肿瘤学协作组(ECOG)体能状态评分为0~2的患者,索拉非尼可与TACE或局部消融联合使用,在治疗期间无需停药,可使患者疾病稳定期延长,实现长期带瘤生存,且肿瘤的大小、位置以及是否远处转移并不影响疗效。此外,肝癌进展迅速,对于肝功能较好的晚期肝癌患者,越早行索拉非尼联合治疗,获益越多。总之,选择合适的患者可提高患者依从性,延长用药时间,使治疗顺利进行,从而使患者获益更为显著,提高治疗效果。

肝癌靶向治疗的研究进展

索拉非尼是晚期肝癌唯一靶向治疗标准药物 关于肝癌的靶向治疗进展,青岛大学医学院附属医院梁军教授指出,肝癌分子发病机制极其复杂,涉及多条信号通路。目前在肝癌的靶向治疗方面,存在许多潜在靶点及对应的靶向药物。然而,在这些药物中,索拉非尼是唯一被证实可延长患者生存,且被多国指南推荐为晚期肝癌标准治疗的药物,而其他靶向药物研究大多数以失败告终。比较舒尼替尼与索拉非尼一线治疗晚期肝癌的Ⅲ期SUN1170研究因舒尼替尼的严重不良事件发生率高于索拉非尼而提前终止。该研究中,舒尼替尼组的OS显著短于索拉非尼组(7.9个月对10.2个月,P=0.0010),且不良事件发生率及严重性均更高,但两组无进展生存(PFS)和临床获益率相似。比较brivanib与索拉非尼一线治疗晚期肝癌的临床研究也未达到主要终点指标OS,另brivanib二线治疗晚期肝癌较安慰剂也未显出优势。

索拉非尼单药疗效显著 目前在索拉非尼治疗肝癌的临床研究方面,除联合局部治疗外,主要有索拉非尼单药或联合系统治疗。

在单药治疗方面,除SHARP及Oriental临床研究外,GIDEON临床研究也得出了积极结果。研究共纳入39个国家3213例无法手术切除的肝癌患者,结果显示索拉非尼使肝癌患者OS和 TTP获益,并且安全性良好。该结果表明Child-Pugh状态对索拉非尼的剂量无影响,且是肝癌患者OS的强烈预测因子,A级患者的OS长于B级和C级患者:A级、B级和C级无法手术肝癌患者的中位OS分别为13.6个月、5.2个月和2.6个月;中位TTP分别为4.7个月、4.4个月和3.6个月,提示越早治疗,获益越多。

索拉非尼联合系统治疗有效延长患者生存期 在索拉非尼联合系统治疗方面,一项双盲、多中心Ⅱ期临床研究纳入96例晚期肝癌患者,分为多柔比星联合索拉非尼组或联合安慰剂组。结果显示,与安慰剂组相比,多柔比星+索拉非尼组的中位OS(13.7个月对6.5个月)和中位TTP(6.4个月对2.8个月)明显延长。另一项关于索拉非尼联合小剂量5-氟尿嘧啶(5-FU)治疗晚期肝癌的Ⅱ期临床单臂研究则纳入53例晚期肝癌患者。结果显示,患者中位PFS为3.7个月,中位OS为7.4个月,表明该方案治疗晚期肝癌安全、有效。此外,索拉非尼+卡培他滨+奥沙利铂治疗晚期肝癌的Ⅱ期临床研究结果也表明,患者中位PFS和OS显著延长,分别为7.1个月和10.2个月。

索拉非尼与靶向药物的联合探索 靶向药物联合索拉非尼治疗肝癌的SEARCH研究结果显示,联合治疗对比索拉非尼单药未能显著延长患者OS。而其他的类似研究尚处于Ⅰ、Ⅱ期。综合目前的循证证据可见,索拉非尼单药仍是肝癌靶向治疗的优选。

多学科团队(MDT)支持下的肝癌综合管理

选择合适的肝癌MDT建设模式 目前肝癌治疗现状是多种方法、学科共存,各科室各自为政、手段单一,难以进行合理的联合治疗,不利于多学科交叉研究,因而需建立肝癌MDT。中山大学肿瘤防治中心陈敏山教授对此进行了相关报告。

陈敏山教授认为,在MDT建立方式上,主要有两种模式。一种是松散的多学科MDT会诊制度,一般由相关专业专家共同组成相对稳定的多学科团队,定期召开多学科会诊、治疗经验分享讨论及学术会议。但是,由于涉及科室较多,目前肝癌MDT应由外科还是内科主导仍存在争论。外科认为肝癌MDT须由外科主导,介入科医师同意外科主导,但强调介入的重要性,而内科医师却不同意由外科主导,认为应由内科主导,公平、公正地按循证医学原则办事。陈敏山教授认为这一争论目前尚无定论,有待继续讨论。总之,这一制度实施难度较大。

另一种模式则要求建立以病种为主线的综合型肝胆肿瘤治疗科室,同时配备外科、介入、消融、肿瘤科(含放疗、化疗)专业的医师,或多名经培训后同时具备外科、放射或介入技术等的医师。MDT治疗讨论是该类团队的常态工作模式。该模式有利于联合或序贯治疗方案的制订及跟进,也可较好地保证患者的依从性,便于总结及开展临床研究,是今后临床的最佳模式。中山大学肿瘤防治中心肝胆科即建立了这种肝癌单病种多学科综合治疗体系。

优化联合治疗措施 虽然早期肝癌的手术治疗远期疗效较好,但肝癌易发生肝内播散和远处转移,且患者大多合并肝炎、肝硬化等,因而肝癌既是局部病变,更是全肝及全身病变,临床需采用综合治疗以进一步提高疗效。

陈敏山教授认为,联合治疗应考虑治疗的有效性、时机、次序,并避免不良反应的重叠。具体而言,对于早期患者,可用射频+无水酒精注射、TACE、手术切除+TACE;对于中期患者,病变为全肝,以TACE联合手术切除或索拉非尼为主;对于晚期患者,以全身治疗为主,如手术切除、射频、TACE+索拉非尼;而对于终末期患者,则采用支持治疗。抗病毒、护肝、免疫治疗、中医药治疗等应贯穿病程始终。总之,MDT的目标不再是确认患者可否手术,而是使患者获得最大的生存益处。

■小结

综上所述,肝癌的早期筛查策略与患者长期生存密切相关,筛查策略亟待优化。而在治疗方面,建立肝癌MDT制度,针对疾病不同分期采取不同的联合治疗策略已逐渐成为各学科专家的共识。索拉非尼作为目前唯一被证实可有效治疗肝癌的靶向药物,可在肝癌的不同分期阶段,分别发挥巩固疗效、延缓复发、延长生存的作用,未来可进一步探索索拉非尼联合不同治疗手段的疗效与安全性。

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