从药理学特性看他汀的强效与安全

    |     2013年12月28日   |   医学动态   |     9 条评论   |    5159

随着他汀在降脂治疗领域的广泛应用,其在心血管疾病一级预防与二级预防中的地位得到不断巩固与提升。在不断积累的循证医学证据支持下,心血管高危/极高危患者降脂目标日趋严格。这就使得临床医师在进行降脂药物选择时,需要兼顾疗效与安全性。他汀的降脂疗效和安全性与其分子结构、药代动力学特性密不可分。本文试从药理学入手,对他汀疗效和安全性进行解析。

权威指南推荐强化他汀治疗

2013年版《美国心脏学会(AHA)/美国心脏病学会(ACC)降低成人动脉粥样硬化风险之血胆固醇治疗指南》(以下简称AHA/ACC新指南)指出,4类他汀获益人群包括:①罹患临床动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)者;②原发性低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)≥190 mg/dl者;③40~75岁、LDL-C为70~189 mg/dl的糖尿病患者,且未合并ASCVD;④无ASCVD和糖尿病,但LDL-C为70~189 mg/dl,且10年ASCVD风险≥7.5%者。AHA/ACC新指南主要基于他汀相关的高等级随机对照试验(RCT)和高质量荟萃分析证据,推荐根据不同危险分层使用不同强度的他汀。基于专家组评估的RCT证据,AHA/ACC新指南根据LDL-C的下降程度对特定他汀和剂量进行分类,其中,经过充分随机临床试验证实有效的高强度他汀治疗方案为瑞舒伐他汀20 mg和阿托伐他汀80 mg。

早在2011 年,欧洲心脏病学会(ESC)

和欧洲动脉粥样硬化学会(EAS)即联合公布了《欧洲血脂异常管理指南》,建议将包括已确诊的冠心病(CAD)、糖尿病以及中重度慢性肾脏疾病(CKD)在内的极高危患者LDL-C水平降至<1.8 mmol/L(70 mg/dl)或达到LDL-C降幅≥50%。2013年8月颁布的《ESC稳定性冠状动脉疾病管理指南》指出,“所有CAD患者都属于发生心血管事件的极高危人群。无论基线LDL-C水平如何,所有稳定性CAD患者均应使用他汀治疗(IA类推荐)”,同时指出,他汀治疗的LDL-C目标应为将其降至<1.8 mmol/L(70 mg/dl)或降幅≥50%。

独特的分子结构:强效、安全降脂的根本

强化降低LDL-C已成为临床预防心血管事件发生的最重要手段之一。而他汀无疑是临床降低LDL-C最有效的药物。他汀主要通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶,阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径,使内源性胆固醇合成减少,达到降低血脂的效果。因此,抑制HMG-CoA还原酶的能力越强,他汀降脂(胆固醇)效果则越强。

尽管他汀具有相同的降脂机制,但是结构上的差异可导致他汀间对HMG-CoA还原酶抑制的强度存在差异。瑞舒伐他汀含有的甲磺酰胺基亲水基团使其亲水性增加,同时还使其拥有更多的位点与HMG-CoA还原酶结合(图1),这就使得瑞舒伐他汀与HMG-CoA还原酶的结合能力更强,从而发挥更强效的降胆固醇作用。

在美国食品与药物管理局(FDA)发布的通告中也明确显示,瑞舒伐他汀20 mg与阿托伐他汀80 mg 能带来相同的LDL-C降幅(55%,表)。

安全是强效降脂的前提

应用他汀须关注药物间的相互作用

在AHA/ACC新指南中,虽然建议CAD患者均需要使用强效他汀(降低LDL-C幅度>50%),但在选择各种他汀药物的时候,AHA/ACC新指南特别强调了药物相互作用对他汀耐受性的影响。此外,2012年版《ESC心血管病预防指南》明确指出,5%~10%的患者接受他汀治疗将面临肌病发生风险,但横纹肌溶解症极其罕见,因为他汀降脂疗效通常是建立在长期治疗基础上的,临床医师可以通过识别高危患者和(或)避免某些药物与他汀联用的方法将肌病发生风险控制在最低水平。

相同的代谢途径是影响药物配伍稳定性的主要机制,血药浓度升高可提高药物毒副反应发生风险。2005年发表的一项研究显示,在纳入的他汀药物相互作用相关不良反应事件中,65.2%不良反应事件与CYP450 3A4 抑制剂合用相关,在所有他汀药物相互作用相关不良反应事件原因中占第1位。临床上还有一半以上的药物经CYP450 3A4代谢,如心血管科常用药物氯吡格雷、硝苯地平、维拉帕米、地尔硫、胺碘酮、那格列奈、瑞格列奈等。辛伐他汀和阿托伐他汀等主要经CYP450 3A4代谢的他汀与CYP450 3A4抑制剂(如维拉帕米、伊曲康唑、红霉素)合用将升高他汀的血药浓度(图2)。

2013年《内科学年鉴》发表的一项队列研究对老年患者在服用克拉霉素或红霉素基础上加用他汀(通过CYP450 3A4途径代谢)的安全性进行探讨。研究结果显示,受试的老年患者服用大环内酯类抗菌药与通过CYP450 3A4途径代谢的他汀(73%为阿托伐他汀)后,因横纹肌溶解、急性肾损伤住院及全因死亡的风险升高[Ann Intern Med 2013, 158(12): 869]。

最晚上市的瑞舒伐他汀含有的甲磺酰胺基亲水基团使瑞舒伐他汀的亲水性增加。从代谢途径方面考虑,约90%的瑞舒伐他汀以原形通过粪便排泄而不通过CYP450 3A4途径代谢,无CYP450 3A4介导的药物相互作用。2006年一项荟萃分析探讨了他汀(如瑞舒伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀)与CYP450 3A4抑制剂合用情况,评估药物合用对他汀血药浓度的影响。结果显示,瑞舒伐他汀无论与伊曲康唑、红霉素、克拉霉素合用,还是与维拉帕米、地尔硫合用,其血药浓度几乎均无变化[Clin Pharmacol Ther 2006, 80(6): 565]。由此可见,瑞舒伐他汀药代动力学性质稳定,与CYP450 3A4抑制剂合用不发生药物相互作用,不提高瑞舒伐他汀的血药浓度,从而能够避免因药物相互作用导致的不良反应(如肌毒性、肝毒性及肾脏受损等)发生风险。

他汀的肝脏安全性

既往研究表明,他汀介导的肝细胞损伤潜在危险因素包括与CYP450 3A4抑制剂合用,发生药物相互作用。此外,研究显示亲脂性他汀升高肝细胞受损潜在风险。瑞舒伐他汀具有甲磺酰胺基团使其亲水性增加,加之瑞舒伐他汀90%以原型排泄,不通过CYP450 3A4途径代谢,药物相互作用少。而且水溶性瑞舒伐他汀不易进入肝细胞线粒体,对肝细胞线粒体损伤小,因此减少了肝细胞受损的潜在风险。

2013年发表于《循环:心血管质量和转归》的一项荟萃分析入选了135项研究、共24万余例患者。针对有临床意义的肝酶升高而进行的网络荟萃分析结果显示,阿托伐他汀、洛伐他汀和辛伐他汀存在明确的剂量-反应关系,即转氨酶升高发生风险随着药物剂量增大而增加,而瑞舒伐他汀无此明显趋势[Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2013, 6(4): 390]。

他汀的骨骼肌安全性

血液中的胆固醇主要由肝脏合成,而肝外组织所合成的胆固醇主要用于维持自身正常细胞功能,进入肝细胞内的他汀会减少细胞胆固醇的合成使细胞膜不稳定,导致细胞功能异常,从而引发如肌毒性等不良反应。

荟萃分析结果显示,亲脂性他汀与亲水性他汀相比,前者肌毒性风险升高,因人体细胞膜为磷脂双分子层,亲脂性他汀可借助被动扩散进入肝外组织,如肌肉组织。

与亲脂性他汀不同,瑞舒伐他汀为亲水性他汀,不易通过被动扩散进入肝外组织,肌毒性风险较低,且瑞舒伐他汀的非CYP450 3A4代谢途径可进一步降低药物相互作用导致的肌毒性风险。

他汀的肾脏安全性

在肾脏安全性方面,临床首先要明确的是,瑞舒伐他汀的甲磺酰氨基亲水基团与磺胺类抗菌药的对氨基苯磺酰胺基团差别巨大,氨基、苯基、磺酰氨基都是磺胺类抗菌药不可缺少的基本结构,而且氨基和磺酰胺基必须连结在苯基的对位上。而瑞舒伐他汀的甲磺酰氨基团没苯环对位的氨基,与磺胺类抗菌药的结构差别巨大。

实际上,磺酰胺基团还见于其他常用药物,如呋塞米就含有磺酰胺基(图3),又称利尿磺胺。呋塞米不仅不损害肾功能,还是肾功能不全患者唯一可用的利尿剂。瑞舒伐他汀属于他汀,而不是磺胺类抗菌药,前者不会引起后者相关肾脏风险(图4)。

一项荟萃分析纳入23项关于阿托伐他汀或瑞舒伐他汀的随机研究,共入组29147例患者,平均随访52.56周。结果显示,较之安慰剂,瑞舒伐他汀可显著改善肾小球滤过率(P=0.001),心血管高风险患者经常规剂量瑞舒伐他汀治疗后,新发蛋白尿风险与阿托伐他汀组相似(P=0.181)[Int J Cardiol 2013, 167(6): 2482]。

■ 小结

强效降脂治疗策略被多部国际权威指南推荐。良好的安全性与耐受性是强效降脂治疗策略实现患者更多临床获益的前提。独特的亲水性结构不仅保证了瑞舒伐他汀疗效优越,满足临床治疗需求,还使其在药物配伍稳定性、肝脏、骨骼肌、肾脏等安全性方面表现良好,带给临床更高的获益/风险比,是达到降脂疗效与安全性平衡的优化选择。

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