乙型肝炎病毒再激活

    |     2013年11月15日   |   医学动态   |     0 条评论   |    6228

病例1

患者A,男性,64岁。因“诊断非霍奇金淋巴瘤(NHL)7个半月,寻求进一步化疗”于2013年4月15日入院。

现病史 患者7个半月前因咳嗽、咳痰,行胸部计算机断层扫描(CT)检查,示纵隔多发肿大淋巴结。行淋巴结穿刺活检,病理示:可见圆形中等大小淋巴样细胞浸润,个别细胞较大,免疫组化染色结果为嗜铬粒素A(-)、突触素(-)、CD56(-)、甲状腺转录因子-1(-)、细胞角蛋白(-)、p63(-)、CD20(+)、CD3(-)、CD79α(+)、CD10(-)、PAX-5(+)、Bcl-6(+)、多发性骨髓瘤癌基因1蛋白(-)、CD30(-)、CD15(-)、CD68(-)、Ki-67(50%+)。行右主支气管活检,病理示:小块黏膜组织中可见中等大小淋巴样细胞浸润,免疫组化染色CD20(+),支持B细胞淋巴瘤诊断。结合病史,初步诊断为NHL(弥漫大B细胞淋巴瘤)。

患者曾于2012年10月1日接受EP方案化疗(第1~2天,顺铂60 mg/d、依托泊苷170 mg/d;第3天,依托泊苷170 mg/d),于同年10月22日、11月20日、12月20日以及2013年1月30日、3月14日接受R-CHOP方案化疗(第1天,利妥昔单抗600 mg、地塞米松15 mg;第2天,环磷酰胺 1300 mg、表柔比星60 mg、地塞米松15 mg,长春地辛4 mg;第3天,表柔比星40 mg、地塞米松15 mg;第4天,地塞米松15 mg)。化疗前检查示:乙型肝炎病毒(HBV)表面抗原(HBsAg)(-),HBV核心抗体(HBcAb)(+),HBV DNA<(5.0E+2) IU/ml。化疗初期肝功能检查未见异常(表)。否认慢性乙型肝炎(CHB)病史。

入院后检查及治疗 入院后检查示:肝功能异常,HBV复制(表)。入院诊断:NHL(弥漫大B细胞淋巴瘤),CHB急性发作(HBV再激活)。因患者肝炎处于活动期,不适宜化疗,给予抗病毒治疗(恩替卡韦0.5 mg/d),现肝病科门诊随诊中,病情稳定。

病例2

患者B,女性,52岁。因“面部红斑1年半,呕吐、巩膜黄染10天”于2005年3月7日入院。

现病史 患者1年半前无诱因出现面部红斑伴口腔溃疡、脱发、光过敏、双膝关节肿胀。4个月前被诊断为系统性红斑狼疮(SLE),接受泼尼松、羟氯喹治疗后症状缓解。10天前受凉后出现恶心、呕吐、腹胀,巩膜黄染,不能进食,自行停用激素。否认乙型肝炎病史。

入院后检查及治疗 入院后检查示:免疫系统指标稳定,ALT、AST升高明显,总胆红素(TBIL)、结合胆红素(DBIL)升高,凝血功能差,HBsAg(+),HBeAb(+),HBcAb(+),HBV DNA为(2.47E+8) IU/ml。患者入院后第5天出现肝性脑病,第7天出现进行性血小板降低,第9天出现腹水(图1)。虽经积极保肝、抗炎、抗病毒(拉米夫定)、抗肝性脑病、血浆置换及对症支持治疗,患者于入院第14天死亡。死亡诊断:慢加亚急性肝衰竭,CHB急性发作(HBV再激活),弥漫性血管内凝血(DIC),SLE。

病例3

患者C,男性,40岁。因“间断腹胀伴排气排便不畅,便中带血5个月”于2006年6月1日首次入院。

既往检查 患者2年前检查示HBsAg(+),HBeAb(+),HBcAb(+),间断检查肝功能正常。

入院后检查及治疗 结肠镜检查示:进镜15 cm处肠腔狭窄,环周黏膜不规则隆起,暗红色,接触后渗血。临床诊断:慢性不完全性肠梗阻,直肠癌,慢性HBV感染(HBsAg携带状态)。患者于同年6月5日接受直肠癌根治术,病理示:直肠-乙状结肠交界处低分化腺癌(溃疡型),侵及肠壁全层(T3N1M0)。于6月20日、7月6日及7月29日接受FOLFOX7方案化疗(奥沙利铂200 mg静注2 h、亚叶酸钙600 mg静注2h、5-氟尿嘧啶4 g持续48 h泵入,14天~21天为1个周期),化疗过程中监测肝功能。3次化疗后,患者出现肝功能异常:ALT、AST分别由14 U/L、17 U/L(基线)升至246 U/L、108 U/L,HBV DNA由<(5.0E+2) IU/ml(基线)升至(3.419E+3) IU/ml,化疗终止。临床诊断为直肠癌术后,CHB急性发作(HBV再激活)。于8月15日起给予患者拉米夫定100 mg/d抗病毒治疗,1个月后复查,肝功能恢复正常,HBV DNA水平降至检测限以下。继续上述方案化疗共7次,同时行抗病毒治疗,抗病毒药应用至化疗结束后6个月,全疗程肝功能稳定。患者化疗期间ALT、AST及HBV DNA变化情况见图2。随访7年,患者肝功能稳定,HBV DNA水平低于检测限。

■ 专家观点

概念

HBV再激活,指先前非活动性或已康复的HBV感染者突然出现血清HBV DNA升高,常伴有肝炎活动、转氨酶水平升高,可导致临床明显的急性肝炎,严重者可出现急性肝功能衰竭甚至死亡,临床易误诊为药物性肝损害。

HBV再激活可以是自发的,但绝大多数因癌症化疗、免疫抑制治疗或免疫状态变化而激发。

目前,通常以HBV DNA水平作为HBV再激活的判断标准。HBV再激活被定义为在化疗和(或)免疫抑制治疗过程中或之后出现的HBV DNA升高超过1个log值,或其绝对值>108 IU/ml,或原HBsAg(-)者连续两次检测出HBsAg(+)。

 

机制与表现

在免疫抑制治疗或化疗过程中,机体的免疫功能受到抑制,病毒复制与机体免疫反应之间的平衡被打破,HBV在体内大量复制并感染更多的肝细胞。例如,HBV DNA中含有糖皮质激素的应答元件,糖皮质激素可激活HBV基因表达,使HBV复制再度活跃;利妥昔单抗可导致成熟B细胞减少,使其终末分化而成的浆细胞亦减少,继而抗体产生下降,引起继发性体液免疫功能障碍,从而诱发HBV再激活。

当免疫抑制剂或化疗药物减量或停药后,机体的免疫力逐渐恢复,免疫重建导致受感染肝细胞被细胞毒性T细胞攻击,造成肝脏的炎症、坏死。HBV再激活导致肝损伤多发生在停药后,亦可发生在用药过程中。由于HBV在肝细胞内大量复制,干扰了细胞的正常代谢,引起细胞缺氧致肝细胞凋亡、坏死,肝组织受到破坏,从而导致最显著的病理变化特征——门管区纤维化。

HBV再激活的典型病程分为3个阶段:HBV复制增加期、肝损伤期及恢复期(图1)。

第1阶段指用免疫抑制剂或化疗药物后不久,随病毒复制的突然增加而启动再激活,HBeAg(-)患者血清中可再度出现HBeAg(+);第2阶段发生于免疫抑制剂和(或)化疗药物减量或停药后,肝细胞损伤或肝炎出现,表现为血清转氨酶升高,出现肝炎相关症状,严重者出现肝功能衰竭,HBV DNA水平于此阶段开始下降;第3阶段为恢复期,肝损伤缓解,HBV DNA恢复至基线水平。当然,并非所有HBV再激活患者均经历上述完整的3个阶段。部分患者HBV DNA升至高水平,但无免疫重建,不出现肝损伤,这些患者通常不能完全恢复,常见于长期应用免疫抑制剂者;还有部分患者肝炎活动持续存在,发展成不同程度的慢性肝炎。

HBV再激活的临床表现差异很大,HBV复制增加期HBV DNA水平升高,临床无症状;肝损伤期与恢复期的临床表现可从无症状的轻度ALT增高,直至出现暴发性肝衰竭甚至死亡。

前述病例中,患者A、C均无明显症状,多次化疗(第6次,第3次)后常规检查示ALT增高,进一步检查示HBV再激活,虽化疗被迫中断,但因发现及时,在补救性抗病毒治疗后病情得以稳定。其中患者C在抗病毒治疗的同时顺利完成化疗,随访7年肿瘤无复发,CHB病情稳定。而患者B因激素治疗4个月后出现消化道症状(恶心、呕吐、腹胀、黄疸)停药,临床迅速出现肝性脑病、腹水、DIC,检查提示HBV再激活、肝功能衰竭,终因慢加亚急性肝衰竭而死亡。当然,其肝衰竭可能是多种因素共同作用的结果,临床上不能排除SLE肝损害与药物性肝损害的共同参与。

发生率与危险因素

慢性HBV感染者接受免疫抑制治疗或化疗后,HBV再激活而导致肝炎活动或肝衰竭的发生率不一,约为14%~67%。

HBV再激活是否发生可能由宿主基础病毒感染状态、药物、罹患疾病种类及病毒本身等因素决定,其中罹患疾病种类与药物的影响最大。免疫抑制剂使用前HBsAg(+)、HBeAg(+)、HBV DNA>(2.0E+4) IU/ml是HBV再激活的危险因素;化疗方案中含皮质类固醇、单克隆抗体及蒽环类抗生素以及药量大、疗程长可显著增加HBV的再激活率。在罹患疾病种类中,接受化疗的淋巴瘤最常引起HBV再激活,其次为乳腺癌、肺癌等。与HBV再激活相关的药物见表。

目前,国内外报告的HBV再激活者绝大多数为应用利妥昔单抗者,表明利妥昔单抗可能会增加HBsAg(-)、HBcAb(+)患者HBV激活风险。本文中,患者A用药前HBsAg(-)、HBcAb(+)、HBV DNA(-),应用利妥昔单抗及激素化疗6个周期后,出现HBV再激活,表明持续的免疫抑制更易导致病毒激活。

预防

HBV再激活造成的不良后果临床并不少见,因此各权威机构分别在指南中提及相关内容,接受免疫抑制治疗、化疗的HBV感染者的预防性抗病毒治疗得到业内的共识。

《中国慢性乙型肝炎防治指南(2010年)》明确指出:①对于因其他疾病而接受化疗、免疫抑制治疗的患者,应常规筛查HBsAg。若HBsAg(+),即使HBV DNA(-)、ALT正常,也应在治疗前1周开始服用拉米夫定或其他核苷(酸)类似物;对HBsAg(-)、HBcAb(+)患者,在给予长期或大剂量免疫抑制剂或细胞毒药物(特别是针对B或T淋巴细胞的单克隆抗体)治疗时,应密切监测HBV DNA与HBsAg,若出现阳转则应及时加用抗病毒治疗(图2)。②在化疗或免疫抑制治疗停止后,应根据患者病情决定停药时间。对于基线HBV DNA<2000 IU/ml的患者,在完成化疗或免疫抑制治疗后,应当继续治疗6个月;基线HBV DNA水平较高(>2000 IU/ml)的患者,停药标准与免疫功能正常CHB患者相同。③对于预期疗程≤12个月的患者,抗病毒治疗可选用拉米夫定或替比夫定;对于预期疗程更长的患者,应优先选用恩替卡韦。④核苷(酸)类似物停用后可出现复发,甚至病情恶化,应予以高度重视。⑤干扰素有骨髓抑制作用,应避免选用。

对于停药标准,各指南间还有差异。

《亚太肝脏研究学会(APASL)慢性乙型肝炎治疗指南(2012年)》建议抗病毒治疗应持续至免疫抑制治疗或化疗结束后至少6个月;《欧洲肝脏研究学会(EASL)慢性HBV感染管理指南(2012年)》则建议,对于HBsAg(+)者,无论其HBV DNA基线水平如何,免疫抑制治疗结束12个月后方可考虑停药;《美国肝病研究学会(AASLD)慢性乙型肝炎临床指南(2009年)》与《中国慢性乙型肝炎防治指南(2010年)》推荐,对于基线HBV DNA<2000 IU/ml的患者,在完成化疗或免疫抑制剂治疗后,应当继续抗病毒治疗6个月,而对于基线HBV DNA水平较高(>2000 IU/m1)的患者,停药标准与免疫功能正常CHB患者相同。

目前,有关HBsAg(-)、HBcAb(+)患者是否需要预防性抗病毒治疗尚有争论。建议对此类患者常规进行HBV DNA检查,及时发现HBV感染者与携带者,治疗过程中密切监测HBV DNA及肝功能。由于HBcAb(+)亦有可能是HBV隐匿性感染,因而最新的《美国国家癌症综合网络(NCCN) NHL治疗指南(2010年)》强调,对HBcAb(+)患者应直接给予预防性抗病毒治疗,应用利妥昔单抗联合化疗时的安全治疗策略是加强相关监测,给予预防性、足疗程的抗病毒治疗及及时的乙型肝炎疫苗接种。

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