非小细胞肺癌的免疫治疗

    |     2013年8月14日   |   医学动态   |     2 条评论   |    3090

肺癌免疫治疗分两部分。一是免疫调节,非特异性增强机体免疫功能,起支持作用;二是肿瘤疫苗,利用特异性的抗体或细胞毒性T细胞启动主动性的免疫反应。

免疫调节治疗

既往如左旋咪唑、卡介苗(BCG)、白介素(IL)、干扰素(IFN)、短小棒状杆菌、胸腺素等应用于非小细胞肺癌(NSCLC)的疗效均不佳。下面将讨论4种新型药物。

PF-3512676 与Talactoferrin α

PF-3512676通过刺激未成熟的树突状细胞上的Toll样受体(TLR),增强患者天然免疫功能;重组人乳铁蛋白制剂talactoferrin α在肠相关淋巴组织中能促进树突状细胞的聚集和激活,因而具有抗感染及抗肿瘤作用。两药的Ⅱ期临床研究均显示与化疗联用可改善NSCLC患者生存,具有一定疗效,但Ⅲ期临床研究均未显示与一线化疗联用有获益。

CTLA-4单抗

正常情况下T细胞激活后可表达CTLA-4,后者与CD28分子竞争性结合位于抗原呈递细胞(APC)表面的B7分子,从而抑制B7与CD28的结合,进而影响T细胞的活化,最终降低细胞毒性T细胞的肿瘤杀伤效力。CTLA-4单抗ipilimumab可与CTLA-4结合并阻碍后者与其配体(CD80/CD86)的相互作用,增加T细胞的活化和增殖,使机体重新获得免疫攻击能力。这是一种非特异性的免疫调节。

Ⅱ期研究显示,ipilimumab联合化疗治疗晚期NSCLC并无OS获益,但化疗序贯ipilimumab组PFS有获益。目前正在进行Ⅲ期CA184-104研究,拟入组920例患者,旨在对比ipilimumab或安慰剂联合紫杉醇+卡铂(PC)治疗Ⅳ期NSCLC鳞状细胞癌的疗效。

PD-1/PD-L1通路靶点

激活的T细胞能表达程序性死亡因子-1(PD-1),其配体PD-L1可在多种肿瘤细胞中表达,两者结合后使肿瘤细胞免受T淋巴细胞攻击,且该通路是肿瘤特异性的。

PD-1抗体BMS-936558的Ⅰ~Ⅱ期研究显示,其治疗鳞癌的有效率为33%,腺癌为13%,且毒性反应较低。肿瘤细胞PD-L1的表达可能是该药疗效的预测指标,但PD-L1表达阴性的患者也有一定疗效,还需要进一步研究。受抗体、染色标准、巨噬细胞表达的影响,目前还无法确定PD-L1阳性表达的标准。

PD-L1抗体BMS-

936559的研究也显示其毒性反应低,治疗鳞癌有效率为8%,腺癌为11%。还有其他一些正在研发中的PD-1/PD-L1通路抗体药物,单药用于晚期NSCLC的有效率多为10%~20%,与化疗联用有效率约45%,腺癌和鳞癌的有效率多数相似。

总之,PD-1/PD-L1单抗在NSCLC中的疗效已明确,但尚不确定PD-L1单抗的毒性是否优于PD-1。目前在EGFR突变的NSCLC患者中联合应用PD-1抗体与EGFR-TKI的试验已完成入组。

肿瘤疫苗

目前2个治疗NSCLC较有希望的肺癌疫苗是MAGE-A3抗原特异性免疫疗法(ASCI)和L-BLP25。MAGE-A3是肿瘤特异性抗原,在早期NSCLC中的表达率为35%。既往Ⅱ期临床研究显示,在手术后的ⅠB~Ⅱ期NSCLC患者中,MAGE-A3 ASCI治疗毒性较低,无病生存(DFS)期与辅助化疗相近。Ⅲ期临床研究(MAGRIT)正在进行。

L-BLP25是针对MUC1蛋白的脂质体疫苗,MUC1在NSCLC中的表达率>90%。Ⅱ期研究显示该疫苗毒性反应低, ⅢB期患者有总生存(OS)的获益。L-BLP25的Ⅲ期START研究针对放化疗后的ⅢA~ⅢB期NSCLC患者,2:1随机入组疫苗和安慰剂,辅以最佳支持治疗(BSC)。结果显示联合疫苗并没有改善OS(P=0.123)。亚组分析表明,同步放化疗者应用疫苗OS有获益(30.8个月对20.6个月,P=0.016)。其他一些疫苗的Ⅱ期试验结果也令人振奋,明年将会看到相关Ⅲ期临床试验结果。

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